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利拉鲁肽在2型糖尿病治疗中研究进展 　　摘要：新型降糖药胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物利拉鲁肽通过达到血浆药理学浓度的GLP-1升高，可达到降低血糖、减少低血糖风险、减轻体重、保护β细胞功能的作用，并可能具有血管保护效应而受到广泛的临床关注。拟对利拉鲁肽的临床研究及药物经济学评价研究进行介绍，以期为2型糖尿病的临床治疗提供参考 　　关键词：利拉鲁肽；2型糖尿病；药物经济学；综述 　　中图分类号：F27文献标识码：A文章编号2015 　　2型糖尿病史一种慢性、复杂、渐进的疾病，在过去的30年发病率稳步上升。它的特征在于胰岛素抵抗和胰岛β细胞的功能下降。在2010年全世界范围内已有2.85亿成年人糖尿病患者，预计到2030年将上升到4.39亿。慢性高血糖症特征的2型糖尿病伴宿这微血管和大血管并发症，包括心脏病，中风，神经病变，视网膜病变，肾衰和截肢。这些并发症导致生命治疗显著的降低，同时加重患者与医疗系统负担。 　　目前2型糖尿病的治疗药物包括口服降糖药和胰岛素。利拉鲁肽适用于成人2型糖尿病患者控制血糖，单独使用或与其他口服降糖药联合应用均有良好的降糖效果。在治疗糖尿病的过程中，利拉鲁肽不仅能控制血糖水平，还具有减轻患者体质量、促进胰岛素β细胞再生和修复、调节血压血脂等心血管危险因素等多种作用。本研究拟对利拉鲁肽的临床与药物经济学评价进行介绍，为利拉鲁肽的进一步应用于临床提供参考。 　　1利拉鲁肽结构与药动学特征 　　胰高血糖素样肽-1（GLP-1）由30个氨基酸组成，是胰高血糖素原基因翻译后的加工产物裂解生成的。利拉鲁肽是将GLP-1第34位赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位赖氨酸残基连接1个16碳棕榈酰脂肪酸侧链合成得到的。 　　GLP-1是一种肠促胰岛素，主要由分布于空肠、回肠和盲肠的L细胞分泌，通过胃肠-胰岛轴调节餐后胰岛素及胰高血糖素的分泌，在正常人中这种调节作用可占餐后胰岛素分泌的60%以上。利拉鲁肽与天然GLP-1有97%的同源性，既保留了GLP-1的生理作用，又因空间位阻效应不易被DDP-4降解，此外，利拉鲁肽可促进β细胞增殖、分化，调节β细胞凋亡基因相关表达，抑制其凋亡，增加体内胰岛β细胞数量。研究同时表明，利拉鲁肽亦能恢复人胰岛β细胞对血糖的敏感性。 　　2临床评价 　　LEAD项目的药物治疗方案是针对利拉鲁肽的全球Ⅲ期临床试验，采用随机对照、平行分组、双盲的试验方案。研究包括6个Ⅲ期临床试验，对利拉鲁肽单药治疗和与其他口服降糖药合用的疗效进行了广泛的评价。 　　2.1利拉鲁肽单药治疗 　　在LEAD-3试验中，采取双盲、双模拟、活性对照的平行组研究。746例早期T2DM患者被随机分配到利拉鲁肽（1.2、1.8mg）组每日1次或格列美脲8mg组治疗52周。结果发现，利拉鲁肽1.2mg、1.8mg和格列美脲8mg组的HbA1c降低幅度分别为0.84%、114%和0.51%，两个利拉鲁肽治疗组的HbA1c降幅均显著大于格列美脲组，P值分别为0.0014和00001。利拉鲁肽组体重减轻2～3kg，而格列美脲组体重增加1～2kg。三组均未发生重度低血糖事件，利拉鲁肽（1.2、1.8mg）组和格列美脲组轻度低血糖发生率分别为12%、8%和24%，两个利拉鲁肽组轻度低血糖发生率显著低于格列美脲组（P0.0001）。并且利拉鲁肽1.2mg组收缩压降低2.1mmHg，利拉鲁肽18mg组收缩压降低3.6mmHg，而格列美脲组收缩压降低了0.7mmHg。该研究的两年延长阶段显示，利拉鲁肽（1.2、1.8mg）组和格列美脲8mg组的HbA1c降低幅度分别为0.9%、1.1%和0.6%，提示利拉鲁肽的降糖疗效可长期持续，且利拉鲁肽控制HbA1c、空腹血糖和体重的疗效均优于格列美脲。两年期间，利拉鲁肽组轻度低血糖发生率显著低于格列美脲组（P00001）。 　　2.2利拉鲁肽联合治疗 　　2.2.1利拉鲁肽联合磺酰脲类药物 　　在格列美脲基础上联合利拉鲁肽与安慰剂、罗格列酮的比较LEAD-1研究中对格列美脲基础上联合利拉鲁肽（0.6、1.2和1.8mg）、罗格列酮或安慰剂进行比较。治疗26周后发现，利拉鲁肽、安慰剂和罗格列酮组HbA1c降低幅度分别-1.1%、+0.2%和-04%，利拉鲁肽组降幅最大。利拉鲁肽（1.2、18mg）组安慰剂和罗格列酮组的空腹血糖降幅分别为-1.6mmol/L、-1.6mmol/L、+0.9mmol/L和-1.0mmol/L；利拉鲁肽1.2mg和1.8mg组餐后血糖降幅为-2.5～2.7mmol/L，安慰剂和罗格列酮组分别为-0.4 mmol/L和-1.8mmol/L。该研究提示，对于格列