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吡非尼酮治疗特发性肺纤维化研究进展 　　摘要：特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因不明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎，组织病理学和（或）影像学表现具有寻常型间质性肺炎（UIP）的特征。随着对IPF治疗研究的不断深入，许多新的治疗方法及药物逐步受到重视。吡非尼酮（Pirfenitone）是一种经口服给药的合成类吡啶酮化合物，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用。目前多项Ⅲ期临床试验均表明吡非尼酮能减轻IPF患者的病情进展，已成为获得美国FDA批准用于IPF治疗的二种药物之一。本文就吡非尼酮治疗IPF相关的药理学、药效性及耐受性等方面进行阐述。 　　关键词：特发性肺纤维化;治疗;吡非尼酮 　　1.概述 　　 IPF是一种病因不明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎， 起病隐匿，好发于老年人，病变局限于肺部，组织病理学和（或）影像学表现具有寻常型间质性肺炎（UIP）的特征。据欧洲的研究数据表明，IPF年发病率在0.22-7.4人每10万人口，患病率为1.25-23.4人每10万人口[1]。IPF预后较差，诊断后其中位生存时间约2-5年，其5年生存率仅约20%。 　　 IPF发生纤维化的原因尚不清楚，但目前认为几种潜在的危险因素可能与其相关，如吸烟、环境暴露、胃食管返流、遗传因素和微生物因素。随着对IPF发病机制的不断研究，对IPF治疗的认识亦不断提高。过去认为IPF为炎症驱使的疾病，所以IPF的传统治疗 （如糖皮质激素和免疫调节剂）是基于抑制炎症来防止纤维化。然而，越来越多的证据表明炎症并不是UIP和UIP早期成纤维细胞灶（即活化的增殖成纤维细胞和肌成纤维细胞）病理组织学的主要发现[2]。目前认为，IPF的发病过程是肺泡上皮细胞受损后启动一系列修复级联反应，促使细胞外基质聚集，最终形成肺纤维化。针对肺纤维化机制的靶向调节已成为治疗IPF的重要策略。 　　 吡非尼酮（Pirfenitone） 是一种经口服给药的吡啶酮化合物，于2011年在欧盟成为第一种获得批准用于成人轻至中度IPF的治疗药物[3]，2014年10月在美国成为FDA批准用于IPF的治疗二种药物之一[4]，本文就吡非尼酮治疗IPF相关的药理学特性、药效性及耐受性等方面进行阐述。 　　2.药理学特性 　　 吡非尼酮是一种口服生物可利用的合成吡啶酮化合物，具有抑制纤维化进展的作用。虽然其作用机制不完全清楚，体外实验及肺纤维化的动物模型数据表明，吡非尼酮具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用[5]。吡非尼酮的抗氧化作用可能有助于其抗炎作用，这些反过来可能与其抗纤维化作用有一定相关性。 　　 吡非尼酮的抗纤维化作用主要归因于其对肺水平的各种细胞因子、生长因子和趋化因子的影响[5]。在肺纤维化动物模型中，吡非尼酮可减少具有促纤维化和促炎作用的转化生长因子-β1（TGF-β1）的产生。在体外实验中，吡非尼酮可抑制TGF-β1诱导的人肺纤维细胞向肌成纤维细胞分化，从而阻止过量的胶原蛋白合成及细胞外基质的沉积。在从IPF患者肺实质分离出的初代Ⅱ型肺泡上皮细胞和初代肺肌成纤维细胞中，吡非尼酮可阻止TGF-β1的促分化作用，且呈剂量依赖性。吡非尼酮被认为是通过阻止具有抗纤维化作用的干扰素γ（IFN-γ）的减少来抑制TGF-β的产生而发挥作用。 　　吡非尼酮的抗炎作用归于其对肺部炎症因子和炎症细胞的调控。在肺纤维化动物模型中，吡非尼酮可抑制促炎因子如白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、血小板源生长因子（PDGF）的释放。在IPF或非特异性间质性肺炎的肺泡灌洗液（BALF）的肺泡巨噬细胞中，吡非尼酮可抑制包括IL-1β、TNF-α等多种细胞因子。值得注意的是，一些促炎因子如TNF-α和PDGF也是促纤维化因子。吡非尼酮还增加内毒素性休克小鼠模型中抗炎因子IL-10的产生。此外，吡非尼酮可抑制小鼠单核细胞趋化蛋白（MCP）-1 和抑制仓鼠中包括淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞等多种炎症细胞的聚集。 　　 吡非尼酮的抗氧化作用归于其清除活性氧物质（ROS）的能力，ROS包括羟自由基和超氧阴离子。在肺纤维化中，巨噬细胞活化及吞噬嗜中性粒细胞可导致ROS的释放，可通过脂质过氧化降低肺泡毛细血管床的功能而造成细胞损伤。脂质过氧化终产物丙二醛 （malonaldehyde， MDA）可刺激胶原蛋白合成。此外，嗜中性粒细胞脱颗粒可导致髓过氧化物释放，其催化酰氯形成次氯酸的氢过氧化反应，而次氯酸为细胞毒性化合物可导致细胞结构损伤。在体外实验及肺纤维化动物模型中，吡非尼酮可清除ROS及抑制脂质过氧化反应和丙二醛的活性。 　　3.药代动力学特性 　　3.1吸收及分布 　　 吡非尼酮口服后其血药峰浓度（Cmax）值和吸收速