多发性骨髓瘤发病机制及其与MIP―1α关系研究进展.docVIP

多发性骨髓瘤发病机制及其与MIP―1α关系研究进展 　　多发性骨髓瘤（MM）是一种来源于B细胞系常见的恶性血液疾病，在所有肿瘤中的发病率为1%，在血液肿瘤中占10%[1]。其特征是异常浆细胞在骨髓内恶性增殖，使人体发生骨髓功能衰竭和溶骨性破坏，还能生产出大量单克隆免疫球蛋白，出现本周蛋白尿，引起肾损害、免疫异常、出血、贫血、骨痛等症[2]。而多数MM患者都伴有高钙血症、骨质疏松、病理性骨折等病变，即多发性骨髓瘤骨病（MBD）。机体内骨骼系统是由破骨细胞（OC）和成骨细胞（OG）相互作用达到动态平衡维持的。成骨细胞、破骨细胞、MM细胞等可表达并分泌出成骨细胞抑制因子和破骨细胞活化因子，它们共同作用促使MBD发生。巨噬细胞炎症蛋白（MIP）是一种由MM细胞产生的，能促使骨保护素水平下降，破骨细胞代谢增加的活化因子，可分为MIP-1α、MIP-1β两种。MIP-1α不但具有活化破骨细胞功能，同时还能抑制成骨细胞。本文将对MBD的发病机制及其与MIP-1α的关系研究进展作一综述。 　　1 多发性骨髓瘤骨病（MBD）的发病机制 　　破骨细胞溶解吸收衰老的骨质，成骨细胞介导新骨的生成，这一过程形成了骨组织的新陈代谢。MBD是体内骨组织新陈代谢障碍，骨溶解吸收增加，生成障碍所引发的病症。 　　1.1 骨破坏亢进 　　1.1.1 细胞核因子κB受体激活因子（RANK）/配基（RANKL）系统 RANK主要表达在成熟破骨细胞和其前体细胞表面。RANKL是其唯一配对的受体，主要由OB、骨髓基质细胞、激活的T细胞等产生，是肿瘤坏死因子超家族成员之一。RANKL是破骨细胞刺激因子，并作用于成熟的破骨细胞。RANK和RANKL结合，破骨细胞表面的RANK活化，使破骨细胞的分化明显增快，OC激活增强，抑制凋亡作用增加，从而导致OC数量明显增多，功能增强。MM细胞机能由直接与骨髓基质细胞接触，诱导产生RANKL，也可以由MM细胞自身产生RANKL。实验研究证实：正常人骨髓浆细胞不表达RANKL或表达很弱，而MM患者RANKL的表达则很容易检测到。即常人的RANKL表达远远低于MM患者.而溶骨破坏程度与RANKL表达呈正相关关系。 　　1.1.2 保骨素（OPG） 　　OPG由破骨细胞分泌，能够拮抗RANKL，通过阻止破骨细胞发育，阻止骨溶解吸收，起到保护骨组织的作用。MM细胞能够大量产生syndecan-1分子，通过OPG肝素结合区，使OPG进入浆细胞，被溶酶体降解；还能直接作用于基质细胞，抑制OPG的产生。通过实验证明小鼠OPG的表达过度会引起成熟OC减少和严重骨硬化。相反，OPG不表达将引起小鼠骨质疏松。 　　1.1.3 MIP-1α 　　巨噬细胞炎症蛋白（MIP）是一种由MM细胞产生的，能促使骨保护素水平下降，破骨细胞代谢增加的活化因子，可分为MIP-1α、MIP-1β两种。MIP-1α最早被发现于LPS刺激小鼠的巨噬细胞上清液中，是趋化因子β亚家族的一员，因具有多种功能而受到广泛关注。MIP-1α能通过RANKL/RANK系统，激活OC，引发骨质破坏，还能作用于整合素VLA4，使IL-6表达亢进。MIP-1α的研究近况请参考下一章节。 　　1.1.4 基质衍化因子1α（SDF-1α）/CXCR-4 　　SDF-1α主要由血管内皮细胞和骨髓基质细胞产生，受体为CXCR-4。SDF-1的受体在单核细胞、造血干细胞、恶性浆细胞、淋巴细胞均有表达。SDF-1在MM患者中显著升高，可能与BcL-2相关旁路抑制破骨细胞凋亡及对破骨细胞前体细胞的有关。 　　1.1.5 血管内皮生长因子（VEGF） 　　VEGF是由骨髓瘤细胞分泌的在MM的发展过程中起着至关重要的作用。IL-6刺激骨髓瘤细胞生成VEGF，VEGF既可直接活化OC，又可通过活化IL-1β、TNF-β间接活化OC。此为VEGF还能促使瘤细胞转移和在体外诱导OC。有实验证明阻断骨桥蛋白和VEGF可完全消除骨吸收，说明VEGF能促进OC骨吸收。 　　1.2 成骨抑制 　　1.2.1 Wnt信号途径 　　人类遗传性骨病证实骨量调节过程与Wnt信号途径关系密不可分，增加Wnt信号亦能使骨量增加。细胞外的Wnt信号途径拮抗剂有两大类：通过与DKK家族部分结合；与FRPs直接结合，使成骨细胞分化障碍、功能受到抑制，成骨缺陷并溶骨亢进。国外文献报道，MM细胞能够表达DKK1，MBD患者骨髓血浆和外周血DKK 1mRNA水平明显增高，与骨质溶解破坏关系密切。 　　1.2.2 Runx-2 　　Runx-2的作用是使间充质干细胞（MSCs）向OB分化的一种转录因子，是MSCs向OB分化不可或缺的细胞因子。研究证实MM细胞能显著抑制Runx-2活性，使OB生成减少。敲除MM小鼠体内R