头孢丙烯片在健康受试者体内生物等效性研究.docVIP

头孢丙烯片在健康受试者体内生物等效性研究 　　【摘 要】目的：建立人血浆中头孢丙烯顺式（Z）异构体和头孢丙烯反式（E）异构体的高效液相测定法，并评价两种制剂的人体生物等效性。方法：单剂口服头孢丙烯片0.5g后，血样经处理后，进行HPLC分析。结果：头孢丙烯顺式（Z）异构体的线性范围为0.1000～16.0000 ?g?mL-1，提取回收率为94.9%～96.0%；头孢丙烯反式（E）异构体的线性范围为0.0200～1.6000 ?g?mL-1，提取回收率为92.7%～94.1%。人体中受试制剂和参比制剂的头孢丙烯顺式（Z）异构体的药代动力学参数为：Cmax为（7.93±1.87）和（7.82±1.76）?g?mL-1，Tmax为（1.75±0.67）和（1.81±0.61）h，t1/2为（1.35±0.15）和（1.32±0.16）h ，AUC0-t为（24.56±3.44）和（24.71±3.85） ?g?h?mL-1，；头孢丙烯反式（E）异构体的药代动力学参数为：Cmax为（0.70±0.15）和（0.68±0.16）?g?mL-1，Tmax为（1.72±0.52）和（1.77±0.62）h，t1/2为（1.20±0.28）和（1.24±0.21）h ，AUC0-t为（2.02±0.33）和（2.00±0.44） ?g?h?mL-1。结论：本方法灵敏、准确、简便，适用于临床药代动力学研究；两制剂生物等效。 　　【关键词】头孢丙烯顺式（Z）异构体；头孢丙烯反式（E）异构体；高效液相色谱法；生物等效性 　　【中图分类号】R978.1 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）05-2754-02 　　头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素，具有广谱抗菌作用[1]。本品的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，使细菌迅速破裂溶解。临床用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染，包括上呼吸道感染，下呼吸道感染及皮肤和皮肤软组织感染。头孢丙烯中顺式异构体的含量在90 %以上，而反式异构体只占10 %以下。顺反式异构体在化学稳定性和抗GP（革兰阳性）链球菌和葡萄球菌活性方面是相同的，但在抗GN（革兰阴性）大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、淋病奈瑟菌和流感嗜血杆菌方面，顺式头孢丙烯的抗菌活性是反式头孢丙稀的6～8倍。目前国内尚无同时测定头孢丙烯顺式（Z）异构体和头孢丙烯反式（E）异构体含量并进行生物等效性的报道。本文建立了高效液相色谱同时测定人血浆中头孢丙烯顺式（Z）异构体和头孢丙烯反式（E）异构体浓度的方法，用于头孢丙烯在人体的药代动力学研究。 　　1材料与方法 　　1.1 药品与仪器 　　受试制剂（A药）：规格：0.25 g/片，批号：091006，北京赛科药业有限责任公司提供；参比制剂（R药）：商品名：施复捷?，规格：0.25 g/片，批号：0905773，中美上海施贵宝制药有限公司生产。 　　头孢丙烯顺式（Z）异构体对照品（含量：92.7 %，批号：H01099）；头孢丙烯反式（E）异构体对照品（含量：89.5 %，批号：H05336），均由厂家提供；头孢拉定对照品（含量：91.8 %，批号：130427-200306），购自中国药品生物制品检定所；甲醇、乙腈均为色谱纯，三氯乙酸和二氯甲烷均为分析纯；水为纯净水；空白血浆由吉林大学第一医院提供。 　　LC-10ATvp高效液相色谱仪，配有LC solution Lite工作站（日本岛津公司）；XW-80A旋涡混合器（上海沪西仪器厂有限公司）；TGL-16C高速台式离心机（上海安亭科学仪器厂）；AUW120D分析天平（日本岛津公司）；雷磁pHS-3E pH计（上海精密科学仪器有限公司）；KS康式振荡器（江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司）。 　　1.2 受试对象 　　18名健康男性志愿者，年龄20～24岁，体重为54～70 kg，体重指数（BMI）为20～24（BMI=体重（Kg）/身高（m）的平方）。于试验前在医院接受全面的体格及化验检查，结果血、尿常规，肝、肾功能正常，心电图正常，均符合受试者入选要求。试验前2周内未服用任何药物。受试者试验前均签署知情同意书。试验方案经吉林大学第一医院医学伦理委员会批准。临床试验于吉林大学第一医院进行。 　　1.3 给药方案与血样采集 　　试验采用双周期自身对照交叉试验设计。18例受试者随机分成2组，每组9人。受试者试验日晨采集空白血样后，空腹口服受试制剂2片或参比制剂2片以250 mL温开水送服并做记录。服药后2 h可饮水，4 h进统一清淡饮食。分别在给药后的0.25、0.5、0.75、1.0、1.25，1.5、2、2.5、3、4、5、6、8小时由静脉采血5 ml，置肝素化试管中，离心10min（3500 r?min