S-腺苷蛋氨酸大鼠体内药代动力学及其肝肠首过代谢定量评价-内科学(消化系病)专业论文.docxVIP

安徽医 安徽医科大学硕士学位论文 PAGE PAGE 2 中 英 文 缩 略 词 表( Abbreviation ) 英文缩写 英文全称 中文名称 SAMe SAH S-Adenosylmethionine S-adenosylhomocysteine S-腺苷蛋氨酸 S-腺苷半胱氨酸 BA Bioavailability 生物利用度 DMEs Drug metabolism enzymes 药物代谢酶 CYP3A Cytochrome P4503A 细胞色素 P4503A DTP Drug transporters proteins 药物转运蛋白 P-gp PK AUC MAT Cmax IVAP P-glycoprotein Pharmacokinetic Area under concentration-time curve Methionine adenosyl transferase Peak concentration Intestinal and Vascular Access Port P-糖蛋白 药物代谢动力学 药物浓度-时间曲线下面积 甲硫氨酸腺苷转移酶 峰值浓度 肠道血管通路 DAS2.0 Data Analysis Soft 2.0 数据分析软件包 2.0 版 RE Relative Error 相对误差 HPLC-UV High performance liquid chromatography 高效液相-紫外检测法 Id Intraduodenal 十二指肠 Iv Intravenous 静脉 Ipv EH Intraport venous Hepatic extraction 门静脉给药 肝脏提取率 EI Intestinal extraction 肠道提取率 Ket Ketoconazole 酮康唑 Ver Verapamil 维拉帕米 英文缩写 英文全称 中文名称 T1/2 Tmax Half life time Peak time 半衰期 达峰时间 CL Plasma clearance 血浆清除率 S-腺苷蛋氨酸大鼠体内药代动力学及其肝肠首过代谢 定量评价 摘要 目的 肠道代谢能力在研发及制备口服生物制剂及新药筛选中的作用日益受到人 们的重视和关注。本实验拟建立 SAMe 的大鼠血浆样品 HPLC-UV 测定方法，并 且通过 IVAP 模型研究 SAMe 肠道代谢过程，通过十二指肠、门静脉及外周静脉三 种不同途径分别给予不同剂量 SAMe，定量评价 SAMe 肝脏和肠道首过代谢程度， 并以 CYP3A4 及 P-gp 特异性抑制剂酮康唑及维拉帕米为工具药，初步探讨肠道 CYP3A4 及 P-gp 在 SAMe 肠道首过代谢中部分机制，为提高 SAMe 口服生物利用 度提供实验依据。 方法 建立 IVAP 大鼠模型，经外周静脉(70 mg·kg-1, 140 mg·kg-1, 280 mg·kg-1）、门 静脉(70 mg·kg-1, 140 mg·kg-1, 280 mg·kg-1）或十二指肠(140 mg·kg-1, 280 mg·kg-1, 560 mg·kg-1）三种途径给予高、中、低浓度的 SAMe，分别于给药前及给药后 0,1,10,20,30,40,60,90,120,180 min 经大鼠颈动脉取血 0.3mL，置肝素化试管中， 10000 r/min 离心 3min，分离血浆，-20℃ 保存待测，血浆样品经处理后，HPLC-UV 法测定血浆样品中 SAMe 的浓度，采用 DAS 2.0 药动学软件分析处理数据，确定 药动学参数，定量分析大鼠肝肠首过效应；并采取平行对照试验，经十二指肠给 予 CYP3A4 特异性抑制剂酮康唑(60 mg·kg-1)以及 P-gp 特异性抑制剂维拉帕米(9 mg·kg-1)，比较酮康唑及维拉帕米对十二指肠（280 mg·kg-1）及外周静脉（140 mg·kg-1）两种给药途径下 SAMe 药代动力学影响。 结果 HPLC-UV 法检测大鼠血药浓度，该方法专属性好，灵敏度高，可靠性强， SAMe 能完全分离，线性范围：10～2000 μg·mL -1，回归方程为 Y = 30241X +256204, r = 0.9991， 日内精密度 RSD 分别为 2.6%,3.6%,3.9%；日间精密度 RSD 分别为 6.3%,4.9%,7.9%；回收率分别为 107%,101%,98.3%。 IVAP 模型中，SAMe 经不同途径给药后的药动学参数 AUC 随剂量呈比例关系 增加，十二指肠给予三种不同剂量(140 mg·kg-1, 280 mg·kg-1, 560 mg·kg-1）的 SAMe， 均在 10min 内达峰浓度， AUC