流行性感冒疫苗研发进展综述.docVIP

流行性感冒疫苗研发进展综述 　　【摘要】流行性感冒是一种急性呼吸道传染病。接种流感疫苗被认为是预防流感发生与传播的最佳方法。本文对当前流感疫苗市场主要类别流感疫苗进行简单概述，并从流感病毒的抗原变异、疫苗的培养基质以及加强疫苗的免疫原性等方面对多类新型疫苗作一简要概述。 　　【关键词】：流感疫苗 　　【中图分类号】R1【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2014）06流行性感冒（以下简称“流感”）是一种急性呼吸道传染病,多由甲、乙两型流感病毒引起。流感病毒的不断变异是流感肆虐不止的关键所在，流感蔓延的机制虽未能完全破解，在已知的防治办法中，接种流感疫苗被认为是预防流感发生与传播的最佳方法。本文对当前流感疫苗的研究进展作一简要概述。 　　1目前主流市场应用的流感疫苗 　　目前流感疫苗市场的主流疫苗主要有流感全病毒灭活疫苗、流感病毒裂解疫苗和流感病毒亚单位疫苗三种类型。流感全病毒灭活疫苗虽有较好的免疫原性，但相对副反应较大，已基本上退出了流感疫苗市场。［1-3］ 流感病毒裂解疫苗因去除了病毒核酸和大分子蛋白，保留抗原有效成分HA和NA以及部分M蛋白和NP蛋白，［4，5］既保持了相对较高的免疫原性，且疫苗接种的副反应较全病毒疫苗明显降低，所以，该类型疫苗的使用范围持续扩大，成为当前流感疫苗市场的主流。亚单位疫苗免疫效果与裂解疫苗相同，副反应相对更低，但相对于普通的灭活和裂解疫苗，具有生产工艺复杂，成本高的特点，［6-8］我国也有多家厂家实现了流感病毒亚单位疫苗的规模化生产，该类型疫苗市场具有非常广阔的发展空间。 　　2新型流感疫苗 　　新型的流感疫苗种类繁多，主要的研究方向将新型的流感疫苗简述为三类。 　　2.1 针对毒种变异方面开发的流感疫苗 　　 多价疫苗的开发是个必然的趋势。流感疫苗从1978年前的“二价”苗到现在的“三价”苗已经历了35年。然而，自从2001-2002流感季节以来，2种不同的乙型流感(Victoria和Yamagata)一直合并流行 ［9-14］，“四价”苗的出现，有助于预防两种A型病毒，并覆盖了第二种B型病毒株，保护针对2种A株和2种B株流感病毒株的感染，降低儿童、成人、老年人的发病率。证明多价疫苗研发的必然趋势。 　　变异率导致流感疫苗病毒株每年都需更换，但从1933年首次分离以来，M2蛋白的基因序列没有发生变化。而近来的研究表明，将M2蛋白通过杆状病毒载体在sf9细胞中表达，表达产物经腹腔注射BLAB/c小鼠，各项指标均表明，以M2为成分的流感疫苗可以保护小鼠免受同型或异型流感病毒的致死攻击［15］。这就为科学家们提供了一个思路：通用疫苗可预防流感的可行性。 　　2.2新的培养基质开发的流感疫苗 　　禽流感施虐对传统流感疫苗培养基质鸡胚供应的巨大冲击，传统鸡胚培养的方式受到鸡胚来源不足的制约，难以在短时间内生产足够的疫苗以满足潜在流行或大流行的防控需求。改变传统的疫苗培养基质的研究工作一直在进行，利用鸡胚细胞、哺乳动物细胞以及人二倍体细胞进行流感病毒的培养研究均取得了较大的突破［16］。MDCK细胞生产制备流感疫苗平台技术已经形成并正在推广，多项研究表明［17-18］，采用细胞生产的疫苗在安全性和免疫性上与鸡胚法相当，而在经济性和时效性上则远远超出，显示了良好的发展前景。 　　基因工程疫苗大体分为四类，一类是利用基因工程方法删除与毒力有关的基因制备的基因缺失疫苗；另一类是将保护性抗原基因连接到相关载体上使之表达的载体疫苗［19］；第三类是基因工程亚单位疫苗，［20］HA基因工程疫苗是目前研究最多的基因工程亚单位疫苗；第四类疫苗为利用反基因操作技术制备的反基因工程疫苗。采用基因工程方法制备疫苗的技术日益成熟，使用该技术可以快速使流感病毒减毒，应用于疫苗生产。 　　2.3 针对提高疫苗安全性及免疫原性开发的流感疫苗 　　佐剂疫苗应用非常广泛，为提高疫苗的免疫原性并在流感大流行时节约抗原量，佐剂的应用得到国内外的认可。传统的疫苗佐剂仍是氢氧化铝和磷酸铝，［21］但近年来，科学家们对疫苗佐剂的设计、研制和开发取得了许多进展，一些优秀的佐剂诸如MF59［22］、LTK63、免疫刺激复合物（ISCOM）粘膜佐剂、皂素佐剂等广泛应用于疫苗研究。各项研究表明，佐剂疫苗在流感流行的大环境下，是增加疫苗的供应量提高免疫效果一个非常明显有效的方法。 　　类病毒颗粒疫苗，最早，日本人称该类疫苗为virosome vaccine,也可称之为MDP-virosome vaccine。目前，很多生物技术公司采用基因工程等新技术进行该类疫苗的研发。美国Greffex公司宣布采用GREVAXTM技术，［23］通过经改造的腺病毒载体，研发新型流感疫苗；Protein Science公司宣布采