注射用头孢他啶他唑巴坦钠对大鼠长期毒性试验研究.docVIP

注射用头孢他啶他唑巴坦钠对大鼠长期毒性试验研究 　　【摘要】目的观察注射用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1）对大鼠长期毒性作用，评价其临床用药安全性，为临床用药提供参考依据。方法长期毒性实验：SD大鼠120只，随机分为6组，分别为注射用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1）高、中、低剂量组，头孢他啶组，他唑巴坦钠组和阴性对照组，腹腔注射给药，每日一次，连续6周，观察大鼠长期毒性反应。结果长期毒性试验：与单组分组和对照组相比，其他剂量组各项指标均无明显异常表现；摄食量和体重增长、血液学、血液生化学检查的各项指标、脏器系数与单组分组和对照组比较，均未发现明显改变，病理组织检查亦未发现明显病理改变，且受试药无明显迟缓性毒性。结论在该实验条件下，注射用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1）对受试动物未见较单组分长期毒性反应增加，提示其临床用药安全性较高。 　　【关键词】注射用头孢他啶/他唑巴坦钠；长期毒性 　　526文章编号：1004-7484（2014）-06-3417-03 　　头孢他啶（Ceftazidine）为半合成的第三代头孢菌素。适用于敏感革兰氏阴性杆菌所至的败血症、下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染。对于由多种耐药革兰氏阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰氏阴性杆菌或绿脓杆菌所致中枢神经系感染尤为适用。临床应用广泛，抗菌谱广。但随着抗菌药物在临床上的大量应用，特别是不合理的应用及超广谱酶的出现，使细菌耐药性迅速增加。 　　由于耐药性产生的最主要机制是细菌分泌β-内酰胺酶降解抗生素，因而可通过加入β-内酰胺酶抑制剂解决耐药问题。他唑巴坦钠（Tazobactam sodium）即为一种竞争性不可逆的广谱β-内酰胺酶抑制剂，它与头孢他啶合用时具有很好的协同作用，能通过抑制酶活性克服细菌耐药，恢复细菌对头孢他啶的敏感性。 　　注射用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1）是由第三代合成头孢菌素类抗生素头孢他啶与不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠按照3：1的比例组合而成的复方制剂，该复方制剂为解决临床上细菌感染性耐药提供了更好的治疗药物。 　　为进一步考察注射用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1）的用药安全性，本实验进行注射用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1）的长期毒性实验，为该药的研究、开发、临床安全用药提供实验依据。 　　1材料和方法 　　1.1材料 　　1.1.1动物SPF级SD种大鼠，体重100-130g，120只，雌雄各半，由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供，合格证为HNASLK，大鼠饲料购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司。 　　1.1.2试验药物注射用头孢他啶/他唑巴坦钠（白色粉末，3：1配比，1.2g/瓶，含头孢他啶0.9g，他唑巴坦0.3g，批号：2010102，由海南国瑞堂制药有限公司提供；注射用头孢他啶（白色粉末，1.0g/瓶，批号：2010102，由海口国瑞堂制药有限公司提供）；注射用他唑巴坦钠（白色粉末，1.0g/瓶，批号：2010102，由海口国瑞堂制药有限公司提供），上述药物均冷柜保存，临用前用灭菌注射用水溶解后稀释成所需浓度；氯化钠注射液（海南东联长富有限公司生产，批号：1011051）。 　　1.1.3试验条件SPF级实验室，温度20-25℃，相对湿度40-70%。雌雄动物分笼饲养，每笼5只，每2日更换垫料一次。 　　1.1.4检测仪器全自动生化分析仪（株式会社日立高新技术，7020型）；全自动血液分析仪（日本Sysmex CorportionXT-2000i型）。 　　1.2方法 　　1.2.1给药剂量及分组120只动物随机均分6组，每组20只，雌雄各半。①注射用头孢他啶/他唑巴坦钠（3：1）高剂量组2.4g/（kg?d）（临床提供人日用量为2.4g/d，按60kg/人计，约得0.04g/kg，约相当于人日用量的60倍）；②注射用头孢他啶他唑巴坦钠（3：1）中剂量组1.2g/（kg?d）（同①方法计算，约相当于人日用量的30倍）；③注射用注射用头孢他啶他唑巴坦钠他唑巴坦钠（3：1）低剂量组0.6g/（kg?d）（同①方法计算，约相当于人日用量的15倍）；④注射用头孢他啶组1.8g/（kg?d），按3：1复合制剂中，临床提供人日用量为2.4g/d，按60kg/人计，其头孢他啶约应为0.03g/kg，约相当于人日用量的60倍；⑤他唑巴坦钠组0.6g/（kg?d），按3：1配比，临床提供人日用量为2.4g/d，按60kg/人计，其他唑巴坦钠约应为0.01g/kg，约相当于人日用量的60倍；⑥对照组给予等体积的氯化钠注射液（海南东联长富有限公司生产，批号：1011051）。 　　1.2.2给药方法①给药途径：腹腔注射（ip）；②给药体积：各组给