流感病毒致继发性细菌感染易感机制研究进展.docVIP

流感病毒致继发性细菌感染易感机制研究进展 　　肺炎是全球传染性疾病最主要的死因之一，每年导致全球数百万人死亡，在5岁以下儿童和60岁以上老年人中具有更高的发病率和死亡率。在中国每年约有250万新发肺炎病例，研究估算约有5%的患者死于肺炎相关疾病[1]。尽管目前已有疫苗接种和抗生素治疗等措施，由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌以及流感嗜血杆菌等导致的细菌性肺炎仍是社区获得性肺炎的主要病因之一，而流感病毒感染引起的继发细菌性肺炎出现抗生素治疗有限、病情加重、预后差等特点，引起了广泛重视和研究。相关研究表明，流感病毒感染能通过多种途径抑制机体的先天性免疫应答，并为呼吸道正常定植细菌向肺部侵袭提供多种条件。本文就近年来流感病毒感染引起的继发细菌感染的易感机制进行综述。 　　1 流行病学研究 　　1.1 既往流行情况 　　流行性感冒（流感）继发细菌感染最早报告于18世纪初，随后法国内科医生René T. H. Laennec通过临床观察和一系列尸检研究证实流感的流行能显著增加人群细菌性肺炎的发病率[2]。在此之后大量研究表明，流感病毒可通过抗原变异和基因重组完成进化，导致新型病毒的出现甚至大流行。不同亚型的流感病毒感染均可增加细菌感染的易感性，在大流行期间尤为显著。 　　1918年H1N1流感大流行期间，全球约有一半人口被感染，患病人数高达5亿，死亡人数约有4 000万～5 000万。受当时科学技术所限，无法有效分离出致病原，但Morens等[3]对58例1918年流感死亡患者尸检进行重新鉴定，并回顾109篇8 398例尸检结果，证实绝大多数死亡病例合并细菌感染，以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌及金黄色葡萄球菌的合并感染最为常见。Brundage[4]对同期美国军营回顾性研究发现，流感流行期间37个军营的平均发病率为23%（四分位间距15%～28%），16%的人进一步发展为肺炎（四分位间距10%～20%），并最终有34%肺炎患者死亡（四分位间距22%～41%）。肺炎病人痰培养结果显示：26%～65%的病人肺炎链球菌培养阳性，1.3%～50%金黄色葡萄球菌培养阳性，2.5%～22%流感嗜血杆菌培养阳性。此外，Brundage的研究还发现，1918年流感流行期间流感发病人数、肺炎发病人数以及相关死亡人数具有相似的流行趋势，但三者之间存在7～10 d的延迟。 　　与1918年流行不同，抗生素的发明和使用大大降低人群细菌性肺炎的发病率，肺炎链球菌病人的病死率也从30%降至5%，但仍有100万～400万人在1957年H2N2大流行期间死亡。除流感病毒表面糖基化位点增多导致致病力增强外，细菌的继发感染也是非常重要的原因，并且一些非典型肺炎病原体，如军团杆菌、衣原体、支原体同期检出率明显增高。Hers[5]对同期荷兰158例流感致死病例进行了调查，其中59%的尸检者肺部金黄色葡萄球菌阳性，15%肺部肺炎链球菌阳性。进入21世纪后，流感的流行和疫情进入了低发水平状态，相关疫苗接种以及医疗条件的提升使流感继发细菌感染的病例下降。但2009年新甲型流感爆发期间，一项研究发现838名流感病毒阳性患儿中274人临床确诊合并细菌性肺炎，其中183人细菌培养阳性[6]。Rice[7]对美国35个重症监护室的683名新甲型H1N1重症患者进行队列研究发现，207人在入院后的72 h出现细菌感染症状，平均起病时间为5.2 d（0.3～10.1 d）。154人细菌培养阳性，以金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌感染为主，并且31%的死亡率也明显高于无细菌继发感染的患者。 　　1.2 流行现状 　　由于流感能引起多种并发症，而且其他呼吸道病毒也能继发引起细菌性肺炎，目前尚无法精确获得流感合并细菌感染的流行情况，但据美国病毒监测系统估计1976―2009年平均每年有66 324人死于共感染（45 030～91 871人/年），以65岁以上老年人死亡率最高[8]。但另一项研究认为，只有0.5%的健康青年患者容易合并细菌感染，在老年人和患有慢性基础性疾病患者中这个比例也只有2.5%[9]，这可能与研究人群早期使用奥司他韦和扎那米韦等抗病毒药物有关。在发达国家，据估算约有22%的社区获得性肺炎患者是由流感感染引起，39%的患者则由细菌和其他病毒双重感染引起。在发展中国家，由于缺乏有效的监测系统和完善的医疗条件，流感合并细菌感染的造成的死亡率很难估算，一般认为要高于发达国家水平，在经济落后的地区可能为估计值的数倍至数十倍。 　　我国目前尚未有流感合并细菌感染的详细报道，但郑南红[10]对2009年72例新甲型流感重症确诊病例研究发现，22例患者中性粒细胞百分比升高，推测其合并细菌感染。邓华[11]对138例甲型流感患者的C反应蛋白的值进行检验，并估算出约2