环氧合酶―2与缺血性脑损伤的相关研究进展.docVIP

环氧合酶―2与缺血性脑损伤的相关研究进展 　　【摘 要】环氧合酶（Cyclooxygenase，COX）是一种膜结合蛋白，是花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）产生前列腺素（Prostaglandins，PGs）和血栓素（Thromboxane，TX）过程中的重要限速酶，参与多种生理病理途径，如炎症、疼痛、血管生成和血压调节等。其诱导型同工酶COX-2，参与炎症反应整个过程，其诱导表达对脑缺血损伤有着密切关系，其机制可能与增加PGs等代谢产物，增强兴奋性氨基酸毒性，加重炎症反应和氧化应激功能有关，其选择性抑制剂对脑损伤具有潜在的临床价值。 　　【关键词】环氧合酶-2；脑缺血再灌注；机制 　　【中图分类号】R743 R255.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）03-01286-02 　　缺血性脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病和多发病，其发病率、死亡率及致残率都很高[1]。在我国，脑血管疾病是第三位致死因素，缺血性脑梗死占56%-80%，致残率极高[2]。因此围绕缺血性脑损伤的机制与防治的研究一直是神经病学和药理学研究的重要课题，倍受国内外学者的广泛关注。 　　脑缺血是一个复杂的病理生理过程，其损伤机制至今仍是研究的热点。研究发现，造成脑损伤的主要因素除去缺血缺氧，还有因自主循环恢复后大脑的血液再灌注损伤。随着研究的不断深入，大量实验数据表明脑缺血再灌注损伤的机制可能涉及：1）兴奋性氨基酸的细胞毒作用。2）由于酸中毒导致的一系列代谢影响。3）大量氧自由基产生导致的神经细胞损伤。4）钙稳态破坏所引起的一系列病理生理反应。其中，脑缺血再灌注损伤后，脑组织中兴奋性氨基酸如谷氨酸、天门冬氨酸等增多，激活N-甲基-D-门冬氨酸受体，使细胞外钙离子大量内流，细胞内钙离子超载，激活磷脂酶A2，降解血管内皮细胞和脑细胞的膜磷脂，花生四烯酸代谢产物增加，如前列腺素、白三烯、血小板激活因子等。这些炎性因子，可促使中性粒细胞聚集，粘附于血管内皮细胞促进血管收缩，增加蛋白水解酶的释放，产生大量自由基瀑布，导致血管通透性增强，组织水肿，血脑屏障功能障碍以及神经元损伤[8-9]，最终加重脑缺血损伤。COX-2作为花生四烯酸代谢的重要限速酶，参与炎症反应过程，其诱导表达对脑缺血损伤有着重要影响[3-5]。值得注意的是，在脑缺血、癫痫、脑水肿、神经退行性疾病如老年痴呆时，COX-2表达均有明显上调，可以推测，COX-2炎症通路是脑缺血性损伤的中心反应之一[6-9]。因此，研究COX-2如何参与脑缺血再灌注损伤对开发新的预防药物具有积极的临床意义。 　　1 环氧合酶（COX） 　　环氧合酶（Cyclooxygenase，COX）是一种膜结合蛋白，是花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）产生前列腺素（Prostaglandins，PGs）和血栓素（Thromboxane，TX）过程中的重要限速酶，参与多种生理病理途径，如炎症、疼痛、血管生成和血压调节等。COX主要催化两个反应：（1）通过环氧合酶将花生四烯酸转化成前列腺素G（PGG2）；（2）通过过氧化物酶将PGG还原成前列腺素H2（PGH2）。PGG2和PGH2呈化学不稳定性，很快在异构酶的作用下转变成PGE、PGF、PGD，进一步在前列环素合成酶或血栓素合成酶作用下转变成PGI2和TXA2[10]。（图1） 　　图1 花生四烯酸代谢示意图[11] 　　2 环氧合酶异构体及其生理作用 　　COX可能存在多种亚型，目前比较确定的有COX-1和COX-2。COX-1为结构型，最早从小牛囊泡腺中纯化获得[12]，主要在胃黏膜、肝、肾等组织器官表达，在整个细胞周期中表达保持在稳定的水平，维持这些组织器官的正常生理功能；如胃和十二指肠粘膜细胞保护作用，肾组织血管舒张作用，血小板中TXA2等凝血物质的合成等[13-15]。而COX-2为诱导型，最早是通过分子差异，从S3T3成纤维细胞基因库中筛选得到[16]，在大多正常组织中一般不表达，但可由某些细胞因子、激素、细菌毒素以及生长因子诱导合成，是一种可诱导的即刻早基因编码的蛋白质[17]。除在外周炎症组织内表达外，在CNS也呈高表达。研究证明在CNS，COX-2主要表达于谷氨酸兴奋性神经元，而非主要在胶质细胞表达[18]，在炎症刺激下可被迅速诱导[19-22]。这提示我们，COX-2表达与兴奋性氨基酸受体有关，COX-2可能参与神经突触的生理反应[23]。目前也有研究认为还存在COX-3[24-26]，有提出说COX-3是COX-1的异构体，也有认为是COX-2的异构体，迄今为止，对COX-3的研究还不多，对其结构和机制还不是十分清楚。 　　3 环氧合酶-2与脑缺血 　　COX-2作为催化炎