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常山酮在自身免疫性疾病中研究进展 　　[摘要] 常山酮是中药提取物常山碱的衍生物，常作为高效抗球虫药被广泛使用。近年研究发现，常山酮具有独特的生物学活性，尤其在自身免疫病治疗中展现出巨大潜力。该文主要就常山酮在关节炎、硬皮病、多发性硬化症和肾炎等自身免疫性疾病中发挥的重要作用进行梳理总结，为常山酮深入开展临床研究提供参考。 　　[关键词] 常山酮；关节炎；硬皮病；多发性硬化；肾炎 　　[Abstract] Halofuginone （HF） is a derivative of dichroine which is the extract of traditional Chinese medicine. It is widely used as an efficient anticoccidial drug. Recent studies have found that HF has unique biological activities，showing great potential capacities in the treatment of autoimmune diseases. In the article，we summarized the therapeutic effects of HF in a variety of autoimmune diseases and its mechanism，providing references for further clinical studies of HF. 　　[Key words] halofuginone；arthritis；scleroderma；multiple sclerosis；nephritis 　　中药常山为虎科落叶小灌木草本植物，主要产于我国长江以南各省[1]。早在2 000多年以前常山就用作抗疟疾药物。常山酮是从中药常山中提取的一种喹唑啉酮生物碱，为白色或者淡灰色粉末状晶体，无臭，味苦，难溶于水、甲醇及二甲亚砜，不易降解。以往，常山酮主要用于家畜、家禽等动物治疗，预防球虫病、抗疟疾[2]。近期研究者发现常山酮具有独特生物活性，在疟疾、纤维化疾病、肿瘤和自身免疫病中都展现出明确的治疗效果。本文将从关节炎、硬皮病、多发性硬化症和肾炎等方面，综述常山酮在自身免疫病的研究进展。 　　1 关节炎 　　关节炎性病因复杂，主要与炎症、自身免疫反应、感染、代谢紊乱、创伤、退行性病变等多种因素有关，常山酮对临床上常见的骨性关节炎和风湿性关节炎有显著疗效。 　　1.1 骨性关节炎 骨性关节炎病理特征为进行性的关节软骨损伤，软骨下骨硬化和关节周围骨赘形成。 　　Cui等通过对C57BL/6J野生型小鼠和Lewis大鼠进行实验，发现常山酮可以抑制关节软骨退变和软骨下骨的破坏，从而大大降低OARSI评分[3]。常山酮一方面抑制Th17细胞的产生，使白细胞介素（IL）17生成减少，核因子κB受体活化因子的配体（RANKL）表达减少，发挥抑制破骨细胞骨吸收的作用；另一方面阻断Smad2/3 依赖TGF-β信号，进一步将骨髓间充质干细胞（MSCs）重新诱导至骨吸收表面的耦合骨骨吸收凹坑，而不在骨髓中形成异常骨样的小?u，恢复耦合骨重塑，同时抑制异位骨岛的形成。此外，被阻断TGF-β信号也减轻软骨下骨过度血管生成。常山酮也能通过抑制裂解IV型胶原纤维的基质金属蛋白酶（MMP-2）的活性，发挥诱导抗血管生成作用[3]。Cui 等也提出常山酮亦可诱导软骨下骨中形成 H型血管、减弱关节炎[3]。 　　1.2 类风湿性关节炎 类风湿性关节炎主要症状在于异常的免疫反应和由破骨细胞介导的骨破坏。常山酮不仅在骨破坏中起缓解作用，也在免疫反应中协调Th17和Treg细胞之间的平衡。在免疫反应中，Mi-Kyung Park等研究表明，常山酮抑制Th17细胞而激活Foxp3 Treg细胞。常山酮对Th17分化的这些作用涉及增加ERK的信号传导和减少STAT-3和NF-ATc1的表达。 此外，常山酮诱导吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）在树突状细胞中的表达，同样导致Th17细胞的产生减少；在骨破坏中，常山酮通过抑制转录因子（例如活化蛋白1和NF-ATc1）阻止RANKL介导的破骨细胞的分化，并通过编码细胞周期蛋白D1的Ccnd1的表达抑制破骨细胞进入S期，造成细胞周期停滞[4]。 　　2 硬皮病 　　硬皮病是一种以皮肤炎性、变性、增厚和纤维化进而硬化和萎缩为特征的结缔组织病，此病可以引起多系统损害。动物模型常用cGVHD和TSK共同反映临床病理变化。 　　常山酮对于GVHD和硬皮病的主要治疗机制为影响胶原蛋白的合成以及Th17细胞的分化2个方面。早在1996年Levi-