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急性肾损伤与细胞凋亡关系研究进展 　　摘要：急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）有着较高的发病率和病死率。缺血再灌注损伤（ I/R）是导致AKI发生的常见病因。在这过程中，最先损伤的是肾小管上皮细胞。细胞凋亡是其主要的死亡形式。细胞凋亡过程中存在多种凋亡信号通路激活。因此，针对多个细胞死亡通路可能为AKI提供新的思路和方法。 　　关键词：急性肾损伤;细胞凋亡，缺血再灌注;b细胞淋巴瘤/白血病-2;Bcl-2相关X蛋白 　　急性肾损伤（AKI）是一种多因素介导的疾病，以肾功能迅速下降为临床特点，导致代谢废物和毒素堆积，并可引起其他器官的衰竭。全世界每年据估计有超过两百万的人死于AKI，并且AKI的流行趋势在迅速增加。一旦发生AKI，患者住院时间延长，病死率显著增加。目前有报道儿童AKI发病率估计为1%～70%，致死率超过50%[1]。AKI因令人无法接受的高死亡率得到越来越多的关注。例如，在重症监护病房，AKI的死亡率是50%-80%。值得注意的是，即使病人幸存下来，预后也比较差，约7.5% 的患者需要长期透析，30%-70%发生远期并发症，包括慢性肾脏疾病和终末期肾病。AKI在美国的年度成本每年估计超过100亿元美金[2]。 　　病理上，AKI的特点是肾小管上皮细胞损伤，炎症和血管功能障碍。肾小管上皮细胞坏死和凋亡是AKI公认的的诱发因素。AKI损伤之后的修复过程中小管上皮细胞可以修复和再生虽然肾小管上皮细胞损伤是可逆的，尚不致命，但不可避免地会引起受影响的功能细胞丧失[3-4]。在AKI中，不同形式的细胞死亡是非常很明显的，包括细胞坏死、凋亡。 　　目前AKI的发病率、死亡率仍居高不下。AKI可以独立发生，但更为多见的是作为多器官功能障碍综合征（MODS）的一部份。AKI的病因十分复杂，常见的包括肾脏缺氧/缺血、脓毒症、外科大手术、肾毒性药物、肾移植等。缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injuries，IRI）是引起AKI的主要病因，尤其在肾脏移植中。随着对AKI 发病机制认识的加深，目前已不能仅用传统的急性肾小管坏死（ATN）解释。近年来，越来越多的证据表明，内质网（ER）应激在各种细胞类型中参与了细胞的凋亡。肾脏IRI的发病机制十分复杂，既往研究表明主要与ATP减少、细胞内钙超载、氧化应激和细胞凋亡等方面[5]。IRI时肾单位中多个节段的肾小管上皮细胞发生坏死或凋亡。现在逐渐认识到凋亡及部分相关癌基因产物在肾缺血再灌注损伤中发挥了重要的作用。肾短暂缺血时凋亡是肾小管上皮细胞的主要死亡方式。肾脏缺血30min后恢复灌注，肾小管上皮细胞凋亡明显而坏死相对较轻。因此如何减轻肾小管上皮细胞凋亡对于防治缺血再灌注损伤具有重要意义。研究表明，肾缺血再灌注损伤与肾组织细胞凋亡及其调控基因Bcl-2和Bax的表达密切相关[6-7]。业已证实，缺血再灌注过程中细胞内Ca2+ 浓度改变，后者是重要的第二信使及凋亡介质，可启动下游的凋亡信号通路。但是，由于细胞凋亡的不确定性及其检测技术的缓慢发展，直至最近几年，肾小管上皮细胞凋亡在AKI 发病机制中的作用才逐渐引起学者们的关注。本文将从以下几点概述细胞凋亡在AKI 中扮演的角色及其可能涉及的信号通路。 　　1 AKI中凋亡的证据 　　细胞凋亡又称为程序性细胞死亡，为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一个被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。在胚胎发育、细胞分化、器官形成中起重要作用。正常的细胞凋亡对于维持组织器官的结构与功能的稳定非常重要，但细胞凋亡的紊乱也与多种疾病的发生和发展相关。凋亡水平过高，可能会引起组织器官萎缩、组织纤维化，细胞凋亡水平过低也与许多肿瘤的发生相关。1992年，Schumer最初的观察已经确认在缺血再灌注肾损伤中发现DNA分子断裂和细胞核浓缩，这是AKI中发生凋亡最早的证据。迄今为止，最初的观察已经被证实并广泛扩大。在缺血再灌注后，凋亡细胞主要通过电子显微镜及各种核染色方法进行形态观察。在生化反应方面，缺血再灌注损伤激活casepase通路及内源性的凋亡调节通路。此后，凋亡调控基因Bcl-2、caspase被发现。在AKI中，细胞凋亡也可以由各种肾毒素引起。例如，顺铂是一种广泛使用的抗癌药物，但是由于它的肾毒性的副作用限制了它的治疗效果。在体外和体内动物模型中，顺铂引起肾小管的坏死和凋亡细胞取决于它的剂量。在小鼠肾组织缺血模型中，肾小管上皮细胞凋亡已被证实与肾功能降低显著相关[8]。Messaris 等在大鼠脓毒血症模型的肾组织中，检