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有机多肽药物合成方法研究进展 　　【摘要】 多肽药物的主要特点是生物活性高、药用剂量小、副作用低、产业化开发优势明显等， 现在多肽药物合成已成为全球关注的热点之一. 多肽的化学合成是在近40年里发展起来的经典的合成方法。本文对多肽合成方法的最新进展，特别是对固相方法合成多肽、液相方法合成多肽以及新型多肽药物合成技术在多肽合成中的应用进展进行综述。 　　【关键词】有机合成；多肽药物；研究进展；合成方法 　　【中图分类号】R969.1 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0377-02 　　基金项目：内蒙古医科大学博士启动基金（bsjj201301） 　　1.引言 　　我们在自然界中可以看到各种各样的活性多肽，它们具有自己特有的生物功能。这些种类繁多的多肽，从化学结构上来看，都是氨基酸的单体组成的。生物体内各种细胞功能都相关的生物活性物质就是人们说的多肽，多肽是α-氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解之后的中间体，多肽的分子结构是介于蛋白质和氨基酸之间的化合物，是由多种氨基酸按照一定的排列顺序通过肽键结合而产生的有机化合物。多肽是作为抗菌物质和生物的信号分子在自然界中被发现的，其多样的功能医药品原料和机能性食品等广泛领域的用途开发被推进。多肽是生物体内各种细胞功能必需的生物活性化合物，是人体的重要组成物质、营养物质，它广泛分布于人体各处，特别是大脑里，对几乎所有的细胞功能都有调节作用，常常被应用于功能分析、抗体研究、尤其是药物研发等领域。人体如果缺失了多肽，免疫系统、各功能系统就会发生紊乱，就会出现各种慢性病。为了得到具有特定排列顺序的合成多肽，采用任意的合成方法是行不通的，而只能采用逐步缩合的合成方法。[1-2] 　　1963年多肽合成技术方面Merrifield研发与发展了固相多肽合成方法，而且把固相合成法成功的应用在多肽与有机合成中，固相合成法经过不断的改进和完善，现在固相法已成为多肽与预计合成的一个常用与成熟的合成技术，它表现出了多肽液相合成法无法相比的优点，从而大大的减轻了每步产品提纯的难度。多肽合成方法总的来说有两种：液相多肽合成法和固相多肽合成法。1963年，Merrifield首次发展了固相多肽合成方法（SPPS），由于其合成中方便，迅速，成为多肽合成的首选方法，而且带来了多肽有机合成上的一次革命，并成为了一支独立的学科――固相有机合成，固相合成的发明同时促进了肽合成的自动化。世界上第一台真正意义上的多肽合成仪出现在1980年代初期。逐步固相多肽合成能合成5-50aa的多肽，对于大于200aa的多肽，通过片段浓缩及连接技术来合成。下面介绍传统的两种多肽合成方法。[3-4] 　　1.1 固相多肽合成 　　固相多肽合成方法现在使用的主要有两种：BOC（叔丁氧羰基）和FMOC（9-芴甲基氧羰基）两种。BOC方法合成多肽过程中，需要反复使用TAF（三氟乙酸）脱去BOC，而且在最后从固体上切割下来时需要使用HF（氢氟酸），由于HF有极强的腐蚀性和剧毒，所以必须使用专门的仪器进行操作，而且切割过程中容易产生副反应，因此使用时受到实验条件限制，现在使用也逐渐减少。FMOC方法合成多肽反应条件温和，在一般的实验条件下就可以进行合成，因此，也得到了非常广泛的应用。多肽合成是一个重复添加氨基酸的过程，固相合成顺序一般从C端（羧基端）向N端（氨基端）合成。重复上述肽键形成反应，使肽链从C端向N端生长，直至达到所需要的肽链长度。最后脱去保护基X，用HF水解肽链和固相载体之间的酯键，就得到了合成好的肽。 　　固相合成的优点主要表现在最初的反应物和产物都是连接在固相载体上，因此可以在一个反应容器中进行所有的反应，便于自动化操作，加入过量的反应物可以获得高产率的产物，同时产物很容易分离。 　　1.2 液相多肽合成 　　液相多肽合成现在仍然广泛的使用，在合成短肽和多肽片段上具有合成规模大，合成成本低的显著优点，而且由于是在均相中进行反应，可以选择的反应条件更加丰富，像一些催化氢化，碱性水解等条件，都可以使用，这在固相中，使用却由于反应效率低，以及副反应等原因，无法应用。液相多肽合成中主要采用BOC和Z两种反应策略。液相多肽合成法是末端氨基酸依次一个一个跟氨基酸缩合，先让数个片段分缩合，后每个片段缩合法，液相合成法操作效率高等优点。 　　1.3 新型合成技术 　　多肽的化学合成技术无论是液相合成法还是固相合成法都已成熟。它们都有各自的优点和弱点，若果能把固相合成法的分离纯化的简便性和液相合成法的良好的反应性相结合的新型多肽合成法被研发的话对多肽药物合成来说能称为新的突破点。现在这种新型合成法不断被研发，发展了许多新方法。如疏水性标记物，化学修饰及绿色合成等在研究有机多肽药物