栀子苷鼻用温敏凝胶制剂制备及药代动力学研究.docVIP

栀子苷鼻用温敏凝胶制剂制备及药代动力学研究 　　【中图分类号】R944 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2017）10--01 　　栀子苷（Geniposide）为中药栀子果实的主要指标成分之一，近期研究表明[1]，栀子苷对脑缺血级联反应过程具有多个药物靶点作用，能较好的改善脑缺血损伤。鼻腔给药能有效使得鼻-脑传递药物得以实现，故治疗改善脑缺血损伤是一种优选的给药方式。但一般的药物溶液鼻腔给药具有流失率大，滞留时间短，且容易刺激到气管等缺点，一般临床上很难接受。温敏凝胶制剂具有鼻腔黏附性能延长其在鼻豁膜的滞留时间，大大减少药液流失，故能提高生物利用率，减少药液对咽部的刺激，提高患者的依从性。故本文将栀子苷为模型药物制备成温敏凝胶制剂，鼻腔给药后对其体内的血药浓度进行监测，考察其生物利用度。 　　1 仪器与材料 　　1.1 药品、试剂栀子苷（四川双子叶生物科技有限公司，含量?R95%）；栀子苷对照品：中国药品生物制品检定所（批号110749-201512）；乙腈（色谱纯，德国默克集团公司）；泊洛沙姆407（BASF公司，NO.00860）；P188（德国BASF公司）；尼泊金酯（纯度99%）；其余试剂（分析纯，市售）；双蒸水（自制） 　　1.2 仪器PHYSICAMCR101流变仪（奥地利安东帕有限公司）；Agilent1200高效液相色谱仪（包括G1322A脱气器、G1310A四元泵、G1316A柱温箱、G1321AFLD检测器、Agilent?CChemistry工作站，安捷伦科技有限公司）；TSK-GEL，ODS-100S色谱柱（4.6mm×150mm，日本-株式会社）；SIGMA3-18K型高速冷冻离心机（厦门精艺兴业科技有限公司）；BT?C2000氮气吹干仪（北京八方世纪科技有限公司）；XW-80A微型旋涡混合仪（上海沪西分析仪器厂）；生物利用度研究数据处理通用程序DAS2.0。 　　1.3 动物 雌性SD大鼠10只，体重（200±10）g，由江西中医学院实验动物中心提供，合格证号：SCXK（赣）2005-0001，实验期间饲以固体饲料，自由饮水。实验前禁食不禁水。 　　2 方法与结果 　　2.1 栀子苷温敏凝胶的制备 　　将处方量的栀子苷、Nacl溶于蒸馏水中，用磁力搅拌器搅拌并加入适量的P407及P188，使其均匀分散，放置24小时，使凝胶充分溶胀，即得。 　　2.2 胶凝温度的测定 　　鼻用热敏凝胶是一种在室温下液体，而接触鼻腔膜后能产生胶凝变化的制剂。鼻腔内温度为32-33℃，故制剂的胶凝温度应选择在33℃以下。 　　测定方法：取凝胶样品溶液1mL置流变仪样品台上，平台起始温度设置为10℃，再以1℃?min-1的速率缓慢升温至40℃，每半分钟测量一次粘度。以粘度的改变来监测其胶凝及胶融温度。 　　2.3 处方设计 　　2.3.1 处方中P407浓度对胶凝相变温度的影响 　　有研究表明[2]当泊洛沙姆407的浓度高于16%时能可逆地形成形成澄明的水晶状凝胶，其胶凝温度随P407浓度增大而降低。故实验中设定14%、16%、18%、20%的P407，以相变温度为指标，考察其对胶凝温度影响。其结果见图1： 　　由图1可知P407为14%时基本成不了凝胶，16%时其胶凝温度为（28.5±0.1）℃，16%以上时随着P407浓度的增大其胶凝温度依次减小，故选用P407浓度为16%时最优。 　　2.3.2 不同浓度栀子苷与胶凝温度的关系 　　药物的含量有可能会影响其胶凝温度，故设定浓度为0%、1.6%、3.2%的栀子苷，以胶凝温度为指标，考察其不同浓度对16%P407胶凝温度影响。结果栀子苷的加入对制剂的胶凝温度并无影响，见图2。 　　2.3.2 P188对制剂胶凝温度的影响 　　一定浓度的P188加入到P407温敏凝胶中对胶凝温度具有一定的调节作用，本研究考察了P188浓度对16%P407的影响，结果P188浓度为0%，2.5%，5%时，?z凝温度分别为（25.3±0.2）℃ ，（30.7±0.1）℃，（35.5±0.3）℃ 。结果表明，P188可以使胶凝温度升高，随着P188浓度的增加同一浓度P407下胶凝温度升高，最佳用量为2.5%。见图3。 　　2.4 温敏凝胶的流变学评价 　　2.4.1 P407浓度的影响 　　P407浓度低于10%的稀溶液不能表现出豁度的明显变化，呈现牛顿流体状态，15%P407溶液在20℃以上黏度会发生轻微的增加[3]。本研究中发现P407浓度大于16%（w/w）时，在某温度黏度会有明显的增加，也就存在一个黏度突变的温度，本文中定义为凝胶溶液的黏度突变点，加有0.9%的NaCl的P407浓度分别为16%、18%、20%黏度突变点