琥珀酸美托洛尔合成分析.docVIP

琥珀酸美托洛尔合成分析 　　【摘要】 目的：对琥珀酸美托洛尔进行合成，并对合成方法进行分析。方法：本文以对甲氧基乙基苯酚为起始物料，与环氧氯丙烷进行酚醚化反应得到3-[4-（2-甲氧基乙基苯氧基）]-1，2-环氧丙烷，与异丙胺进行氨化反应得到美托洛尔，再与琥珀酸在有机溶剂中成盐即可制得琥珀酸美托洛尔。结果：所得琥珀酸美托洛尔纯度在99%以上，总收率约55%。结论：本方法操作简便，条件温和，环保高效，所得产品纯度高、收率高，适合工业化绿色生产。 　　【关键词】 琥珀酸美托洛尔； β1受体阻断剂； 合成 　　【Abstract】 Objective：To synthesize metoprolol succinate，and analyze the synthesize method.Method：Metoprolol succinate was synthesized from the 4-（2-methoxyethyl）phenol， etherification reaction of phenol with epichlorohydrin to 3-[4-（2-methoxy ethyl phenoxy）]-1， 2-propylene oxide， ammonification reaction with isopropyl amine to metoprolol， and then reaction with succinic acid salt could be obtained by organic solvent.Result：The obtained Metoprolol succinate purity was over 99%， total yield was about 55%.Conclusion：This method is simple operation， mild conditions， environmental protection and efficient， the product of high purity， high yield， suitable for industrialization of green production. 　　【Key words】 Metoprolol succinate； β1 receptor blockers； Synthesis 　　琥珀酸美托洛尔（Metoprolol Succinate，1），化学名为（±）-1-异丙氨基-3-[4-（2-甲氧乙基）苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，是英国阿斯利康公司研制的β1受体阻滞剂，新型琥珀酸美托洛尔缓释片于1986年在欧美上市，商品名为倍他乐克。琥珀酸美托洛尔的选择性是剂量依赖的，缓释片血药浓度的峰值明显低于同剂量的普通平片，使得该剂型有相对更高的β1受体选择性。美托洛尔无β受体激动作用，几乎无膜激活作用。在治疗剂量上，美托洛尔对支气管平滑肌的收缩作用弱于非选择性的β受体阻滞剂，该特性使之能与β2受体激动剂合用，治疗有支气管哮喘或其他明显的阻塞性肺病的患者。美托洛尔对胰岛素释放及糖代谢的影响小于非选择性β受体阻滞剂，因而也可用于糖尿病患者。正是由于这么多的优势，美托洛尔已迅速被广大临床医生接受，成为全球目前使用最为广泛的β受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一[1-10]。 　　1 材料与方法 　　1.1 一般资料 琥珀酸美托洛尔（1）的合成方法报道较多[11-16]，综合来看主要分以下两种：一是以乙酰化的3-[4-（2-甲氧基乙基苯氧基）]-1，2-环氧丙烷为起始物料反应，最后经过催化氢化得到美托洛尔碱，再与琥珀酸反应可以得到产品[17]。本方法中的制备工艺虽然较简单，只需一步反应即可得到美托洛尔碱，但起始物料1，2-环氧-3-[4-（1-乙酰基-2-甲氧基乙基苯氧基）]-丙烷无法直接购得，需要自制。二是以对甲氧基乙基苯酚为起始物料，通过与环氧氯丙烷、异丙胺、琥珀酸反应生成琥珀酸美托洛尔[17-19]。方法中描述的制备工艺在较多文献中采用，但工艺中使用四丁基溴化铵、聚乙二醇等相转移催化剂，实验操作繁琐；且工艺中使用二氯甲烷等溶剂，产生大量废液，不易回收，污染环境，增加生产成本。 　　本研究参照上述方法，对现有的琥珀酸美托洛尔制备工艺进行改进，其合成路线见图1，以对甲氧基乙基苯酚（2）为原料，在氢氧化钠作用下与环氧氯丙烷取代生成3-[4-（2-甲氧乙基-苯氧基]-1，2-环氧丙烷（3），再在异丙醇中与异丙胺开环加成得到1-异丙氨基-3-[4-（2-甲氧乙基）-苯氧基]-2-丙醇（4），即美托洛尔，最后与琥珀酸反应生成琥珀酸美托洛尔（1），总收率约55%。