腹主动脉瘤发病机制研究.docVIP

腹主动脉瘤发病机制研究 　　中图分类号：R54文献标识码：A文章编号：1009_816X（2015）04_0318_04 　　doi：103969/jissn1009_816主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是多种因素诱导的具有遗传倾向性潜在致命的心血管疾病。一般指一段或数段腹主动脉中层弹性纤维断裂，胶原蛋白降解，血管壁薄弱无法承受血流冲击的压力而出现的病理性扩张最终导致动脉壁膨出形成血管瘤，病程中患者常出现背部或下腹部疼痛。当患者出现撕裂样疼痛时常提示腹主动脉瘤破裂，一旦瘤体破裂将造成内科及外科均无法及时处理的大出血，其死亡率最高可达90%。据统计在发达国家65～85岁的成年男性死亡率中，该疾病占了1%～3%[1]。在我国由于社会人口老龄化和人们生活和膳食习惯的变化，发病率呈逐年上升趋势。因此深入研究AAA的发病机制，预防其发生发展刻不容缓，本文就近年来AAA发病机制的研究作一综述。 　　1遗传易感性 　　Clifton等通过报导一个家族中同时出现三个AAA患者，提出AAA具有遗传倾向。有数据统计显示AAA一代直系亲属发生病变的概率为10%～20%，是一般人发生率的2～5倍[2～4]。之后Tilson等通过对更多AAA患者家族资料的调查发现AAA的发生主要通过X染色体的伴性遗传或常染色体的显性遗传所致。更多研究证实结合珠蛋白Al等位基因表达频率的增加及a_1抗胰蛋白酶缺乏与动脉瘤形成有关，前者的增加促进结合珠蛋白的合成并通过弹性蛋白酶加快血管壁弹性蛋白的降解，从而使动脉壁弹力结缔组织的完整性受到破坏，血管壁失去正常的弹性；后者的缺乏使胰蛋白酶合成增加促进血管壁细胞间相应蛋白质的水解，使血管壁失去完整性。徐东等[5]通过对不同国家不同性别的AAA人群及与健康对照组比较发现，Ⅰ型胶原纤维基因的等位基因变异可促进AAA的形成。综上所述，AAA的形成与多基因变异有关，但其确切的遗传学基础尚未明了。 　　2腹主动脉病理改变 　　21细胞外基质合成及降解失衡：弹力蛋白是血管壁承受血流压力的第一级抗压力量，胶原蛋白具高度抗张能力，是决定组织韧性的主要成分。弹性蛋白结合胶原蛋白是主动脉抵抗血流压力的基础，两者与蛋白多糖及糖蛋白一起构成血管壁细胞外基质。细胞外基质主要由血管壁平滑肌细胞分泌，其合成及降解处于动态过程。通过对人类AAA瘤壁弹性蛋白的检测，发现由于弹性蛋白酶活性增加使弹性蛋白水解增多使其在血管壁的含量明显减少，血管壁弹性减弱产生瘤样改变并以此激活胶原酶，促使胶原蛋白分解。研究证实，只有同时使用弹性蛋白酶及胶原酶才可使动脉壁扩张形成AAA。White等通过对AAA的观察，证实弹力蛋白的溶解不促进腹主动脉瘤体增长，连续沉积的胶原蛋白仍可维持血管壁结构，随着瘤体增大胶原酶大量激活破坏胶原蛋白合成分解的动态平衡，瘤体扩张终致破裂。因此弹力蛋白的降解推动腹主动脉瘤形成，而胶原蛋白的分解则是AAA发生破裂的关键因素。 　　22炎症细胞侵润：研究表明AAA的病理过程主要起源于动脉壁上的炎症[6，7]。人类腹主动脉瘤的组织样本[8]及动物研究[9]的活组织检查清晰显示巨噬细胞在动脉壁上浸润和积聚参与到AAA发展的整个进程。巨噬细胞是一种吞噬细胞源自单核细胞，它的主要功能是吞噬及消化病原体，当其在血管壁浸润时会释放出各类细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF_α）、白细胞介素β（IL_β）及γ干扰素（γ_IFN）等。Newman等通过特异性单克隆抗体对基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的来源细胞进行免疫组化检测，研究发现炎性细胞，特别是巨噬细胞可产生MMP_9，MMP_3，参与细胞外基质的降解同时巨噬细胞产生的TNF_α和IL_β可刺激血管平滑肌细胞分泌MMP_1、MMP_2、MMP_3及MMP_9，并促使炎症细胞向外膜浸润。Halpern等动态观察了AAA形成过程中巨噬细胞浸润情况、弹性蛋白及胶原蛋白损伤程度、MMPs活性，发现在AAA形成早期即出现巨噬细胞浸润，且巨噬细胞的浸润与弹性蛋白和胶原蛋白损伤程度及MMPs种类、活性呈正相关。 　　23基质金属蛋白酶（MMPs）表达增加：基质金属蛋白酶对细胞外基质中的蛋白成分具有降解功能。而各种MMPs的作用底物不尽相同可分为：间质胶原酶类如MMP_1、MMP_5等，其作用底物主要是Ⅰ型和Ⅱ型胶原；弹性蛋白酶类包括MMP_2和MMP_9，其作用底物主要是Ⅳ型胶原及明胶；基质溶解素如MMP_3、MMP_10及基质降解素，其作用底物是Ⅳ型胶原及弹力纤维；分泌型MMP12，其作用底物是弹性蛋白、Ⅳ型胶原。虽然MMPs作用底物有特异性但并不绝对，如多种MMPs对ECM有降解作用，区别在于降解效率不同。