肿瘤转移抑制基因KAI1CD82及其与胃癌关系研究进展.docVIP

肿瘤转移抑制基因KAI1CD82及其与胃癌关系研究进展 　　摘要：KAI1/CD82基因是一种肿瘤转移抑制基因，属于跨膜4超家族的成员，通过多种途径抑制肿瘤转移。KAI1/CD82基因与胃癌关系密切，可作为估计胃癌预后的一个指标，也是将来治疗胃癌的潜在靶点之一。 　　关键词：胃癌；KAI1/CD82；转移抑制基因 　　中图分类号：R735.2 文献标识码：A 　　胃癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。导致胃癌预后较差的主要原因是胃癌的高侵袭性、高转移性及高复发性，肿瘤的侵袭及转移与癌基因的激活、抑癌基因的失活紧密联系。KAI1（Kang Ai 1）/CD82基因是一种肿瘤转移抑制基因，是1995年Dong等从转移受抑制的前列腺癌杂合细胞AT6.1-1和转移不受抑制的杂合细胞AT6.1-2和AT6.1-3中分离出的基因组DNA片段。本文就KAI1/CD82的分子结构和功能、参与恶性肿瘤侵袭转移的机制、在胃癌中的表达以及与胃癌的治疗和预后的关系的研究进展作一综述。 　　1 KAI1/CD82基因的分子结构和功能 　　KAI1/CD82基因位于人类染色体llpll.2，全长约80kb，由8kb的5?@端、10个外显子、9个内含子和8kb的3?@端组成。KAIl/CD82基因编码区始于第3外显子第25个碱基，并一直延伸到第10外显子第75个碱基。第1个内含子长29kb，几乎相当于其它所有内含子的长度总和。KAI1/CD82基因的5?@端启动子长735bp，有一CpG岛一直延伸到外显子1和内含子1，无TATA盒和CCAAT盒，但含有9个SPl结合位点和5个AP2结合位点可与各种转录因子结合，这是KAI1/CD82基因表达的分子基础。KAI1/CD82基因的转录起始位点定位于起始密码子第1个核苷酸的上游第181个碱基。 　　KAI1基因编码一个由267个氨基酸组成的蛋白质，其分子量为29.6KD，属于跨膜4超家族（transmembrane 4 superfamily，TM4SF）的成员，该家族有32个成员，在一系列生物学过程中包括从精卵结合到视网膜完整性起着决定性作用。KAI1/CD82含有由4个疏水区域构成的高度保守的跨膜区（TM1?\TM4），还有1个大的和1个小的膜外半环样结构（EC1，EC2），分别由20～27及75～130个氨基酸构成。KAIl/CD82基因分布极其广泛，机体大多数组织中均有表达，如前列腺、肺、肝、膀胱、脾、骨髓、胎盘、乳腺、胰腺等，其编码蛋白是结构独特的白细胞表面糖蛋白家族的成员。 　　2 KAI1/CD82基因参与肿瘤侵袭转移的机制 　　2.1调节细胞的粘附功能 KAIl/CD82能够促进同型细胞的粘附，使肿瘤细胞不容易从瘤组织中脱落下来，阻断肿瘤细胞的脱离并抑制其转移。Wang等[1]通过蛋白质组学和糖组学方法分析重组KAI1/CD82 N端糖基化模式，发现N末端有3个糖基化位点，且N末端糖基化具有高度异质性，可表达多种糖类抗原，这些抗原决定簇与各种生物学功能相关，包括细胞粘附和肿瘤转移，并可能影响KAI1/CD82的抑癌能力。另外，Yoshihama等[2]研究发现相比KAI1/CD82阴性的野生型细胞，KAI1/CD82过表达的细胞路易斯寡糖a/x（SLea/x）表达减少， 3-唾液酸转移酶4（ST3GAL4）明显减少，而将ST3GAL4作用于KAI1/CD82阴性的野生型细胞则能够抑制SLea/x的表达，另外，Yoshihama等发现通过对SLea/x的功能干扰能够抑制KAI1/CD82阴性细胞对血管内皮细胞的粘附性，因此Yoshihama等认为KAI1/CD82通过下调ST3GAL4而降低SLea/x的表达，从而降低癌细胞对血管的粘附性，抑制癌细胞离开血液循环和形成远处转移。 　　2.2抑制细胞的运动和侵袭 体外研究表明，KAI1/CD82过表达能抑制细胞的运动。有研究发现，KAI1/CD82过表达导致尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂表面受体（uPAR）活性下降为原来的1/50，KAI1/CD82不仅与uPAR直接相互作用，而且导致uPAR重新分布于粘着斑并与整合素α5β1相互作用，二者的牢固结合阻碍了uPAR与其配体uPA的结合，从而抑制细胞外基质的蛋白水解。因此，KAI1/CD82通过调整细胞外蛋白酶的分布抑制细胞侵袭。 　　2.3抑制整合素的功能 整合素是一种膜镶嵌糖蛋白，在各种类型细胞都有表达。整合素通过与层粘连蛋白、纤连蛋白等配体结合，调节细胞与细胞外基质的粘附。KAIl/CD82与整合素形成复合体，进而调控细胞粘附、运动、分化、信号传导等诸多重要的生物学功能。Lee等[3]研究发现KAI1/CD82能够减弱整合素β1的激活、抑制整合素β1的细胞内外信号传导，从而