苯并呋喃与苯并二氧六环类新木脂素及其衍生物合成与生物活性研究.docVIP

苯并呋喃与苯并二氧六环类新木脂素及其衍生物合成与生物活性研究 　　摘要：以3，4二羟基苯丙烯酸（咖啡酸）为原料，经酯化和仿生氧化偶联反应得到苯并呋喃类化合物2（3′，4′二羟基苯基）3甲氧羰基5甲氧羰基乙烯基7羟基2，3二氢苯并呋喃 （1）和苯并二氧六环类化合物2（3′，4′二羟基苯基）3甲氧羰基6甲氧羰基乙烯基2，3二氢1，4苯并二氧六环（2），然后经乙酰化、DDQ氧化脱氢、Pd/C催化氢化、氢化铝锂还原、碱性条件下脱乙酰基等反应，合成了一系列苯并呋喃新木脂素类化合物3～7和苯并二氧六环新木脂素类化合物8～10.所合成化合物的结构已由核磁共振法（1H NMR，13C NMR）、质谱法（MS）进行了表征. 其中5～7，9和10是未见文献报道的新化合物，8为天然产物异美商陆醇A. 采用MTT法对所合成的苯并呋喃新木脂素类化合物1， 3～5进行了生物活性测试. 结果表明：化合物1，3，4和5对白血病细胞（HL60）、肺癌细胞（A549）、乳腺癌细胞（MCF7）、结肠癌细胞（SW480）、肝癌细胞（SMMC7721）有良好的体外生长抑制活性. 　　关键词：合成（化学的）；苯并呋喃类；苯并二氧六环类；新木脂素；生物活性 　　中图分类号：O626.11 文献标识码：A 　　苯并呋喃和苯并二氢呋喃新木脂素类是存在于丹参、百部、龙血巴豆、西洋参、野花椒、水飞蓟、牛蒡子等药用植物中的天然有机化合物，它们具有良好的生物活性，如抗病毒、抗肿瘤、抗菌、抗氧化、免疫抑制剂、抗血小板聚集活性和神经营养作用等＼[1-5＼]. 例如：从南美洲大戟科龙血巴豆树茎中分离出来的苯并呋喃新木脂素3′，4diOmethylcedrusin具有良好的抗肿瘤活性＼[6＼]. 从羊角草中分离得到的苯并二氧六环新木脂素cleomiscosinde A也具有显著的抗肿瘤活性＼[7＼]. 从美洲商陆Phytolacca americana L种子中分离得到的苯并二氧六环新木脂素isoamericanol A，具有营养神经的活性，可提高胎鼠大脑半球胆碱乙酰转移酶的活性，改善神经条的形态＼[8＼]. 　　为了研究这类化合物的生理活性和构效关系，以及新药开发的需要，我们探索了简便高效的合成苯并呋喃类和苯并二氧六环类新木脂素的方法，并进一步研究这些化合物的生理活性. 以3，4二羟基苯丙烯酸（咖啡酸）为原料，以仿生氧化偶联和DDQ脱氢反应为关键步骤，合成了一系列苯并呋喃新木脂素类化合物1，3～7和苯并二氧六环新木脂素类化合物2，8～10. 其中5～7，9和10是未见文献报道的新化合物，8为天然产物美洲商陆醇A合成路线如图1所示. 　　1实验部分 　　1.1仪器与试剂 　　核磁共振仪：BrukerAV400，400 MHz（各种氘代溶剂，TMS为内标）；质谱（ESI）用VG Autospec3000，SHIMADZ qp500；红外光谱用Bruker Tensor27（KBr压片法）；熔点用XRC1型显微熔点仪测定（温度未校正）. 所用试剂如无特殊说明均为市售化学纯或者分析纯；柱层析用硅胶300～400目（青岛海洋化工厂产品）. 3，4二羟基苯基丙烯酸甲酯按文献＼[9＼] 　　在100 mL的三颈圆底烧瓶中加入化合物32.5 g（12.88 mmol）和新制氧化银粉末1.99 g（8.59 mmol），再加入无水丙酮20 mL，无水甲苯40 mL. 在N2保护下室温避光搅拌，TLC监测反应终点. 约48 h后停止反应，过滤，用丙酮洗涤，减压旋除溶剂，得红褐色黏稠物. 干法上样，硅胶柱层析分离＼[洗脱剂：V（石油醚）/V（乙酸乙酯）= 4∶1～3∶1＼]，分别得2 0.9 g 和1 0.96 g，产率分别为36%和39%. 　　化合物1：黄色黏稠物. 1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ（ppm）： 7.56 （1H， d， J=16.0 Hz， 8-H）， 7.04 （1H， s， 4-H）， 6.99 （1H， s， 6-H）， 6.84 （1H， d， J=2.0 Hz， 2 　　SymbolbB@ -H）， 6.79 （1H， d， J=8.0 Hz， 5′-H）， 6.76 （1H， dd， J=8.0， 2.0 Hz 6′-H）， 6.26 （1H， d， J=16.0 Hz， 9-H）， 6.01 （1H， d， J=7.6 Hz， 2-H）， 4.26 （1H， d， J=7.6 Hz， 3-H）， 3.80 （3H， s， 10-OCH3）， 3.78 （3H， s， 11-OCH 　　在100 mL的单口烧瓶中加入化合物1 238 mg（0.617 mmol），加入无水吡啶10 mL将其溶解.室温搅拌10 min后，加入乙酸酐5 m