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药品生产偏差分析 　　摘要目的：对药品生产中的偏差分析进行初步的探讨。方法：介绍偏差的相关概念，结合GMP的原则和质量保证的要求，阐述偏差分析在药品生产中的重要意义，提出具体的实施方法。结果与结论：在药品生产中，偏差分析是质量保证体系不可或缺的组成部分。 　　关键词偏差GMP药品生产 　　中图分类号：R951文献标识码：A文章编号：1006-1533(2007)08-0366-03 　　 　　药品生产由于工艺流程的漂移、设备和设施的劣化、物料生产的变更、人员操作的不规范等原因，会产生各种偏差。偏差出现后，如何进行科学、有效、及时的调查，进而决定放行与否，如何分析其原因并提出纠偏措施，关系到最终产品的质量以及质量保证体系的优化。 　　 　　1偏差的概念 　　 　　根据ICH的定义，偏差是指对批准指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等）或规定标准的任何偏离。根据偏差对药品质量影响程度的大小，可将偏差分为微小偏差、一般偏差和严重偏差。根据偏离范围的不同，可将偏差分为OOS（out of specification）、OOT（out of trend）等类别：OOS是指在检验过程中出现的任何偏离标准（包括国家标准、地方标准和企业内部标准）的结果；OOT是指通过追溯生产过程中的记录和数据，得出某一参数的系统趋势，从而制订出此项参数的正常波动范围，如果超出此范围但在标准以内即为OOT结果。 　　药品生产过程具有系统复杂性的特征，一个品种在投入生产之前要经过相当长时间的工艺研究和验证过程。例如冻干粉针剂的冻干工艺，无论是新产品的投产、新工艺的使用，还是更新设备或更改工艺参数，均要经过小试、中试、试生产等几个阶段后才能筛选出最佳的冻干工艺过程。在药品正式投产之前要对环境、设备、工艺过程等做充分的验证，生产过程中要加强监控，必要时进行再验证和回顾性验证，才能避免生产偏差的产生，充分保证药品的质量。由于药品生产技术要求高，又是人员、物料、工艺、环境、设备等诸多要素共同整合的复杂过程，任何一个要素发生问题都会影响最终产品的质量，因此在药品生产中对偏差处理不当，会产生不良后果甚至严重后果，必须予以高度重视。 　　 　　2偏差分析的意义 　　 　　2.1偏差分析是基于风险的内部监控 　　统计表明，无论工序条件控制多么严格，生产环境多么理想，都无法加工出两个完全相同的产品，它们的特征值总是存在着差异，即质量波动。质量波动可分为偶然性波动和系统性波动两类。偶然性波动由大量的、微小的不可控因素的作用引起，如物料成分的微小差异、设备的固有振动和正常磨损、工人操作的细微变化等。可以看出，OOT是偶然性质量波动累积的结果；系统性波动也称为异常波动，是由比较显著的因素引起，如物料规格不符、设备故障和严重磨损、未按规定进行清洁、操作工人违反标准操作规程等，系统性波动在未查明原因采取纠正措施前始终具有系统性，会导致生产过程的失控，对药品质量的影响十分显著，甚至是破坏性的。 　　任何一种产品的质量都是产品质量形成全过程管理的结果，药品也不例外。药品狭义质量形成过程可概括为药品设计、工艺开发、物料采购、生产环境设置、仪器和设备配置、生产工序控制、检验测试等环节。药品的最终质量取决于每个环节质量职能的落实和各环节之间的协调，任何一个环节出现的偏差都可能对质量系统构成风险。药品生产偏差是质量波动超出可接受范围的结果，研究偏差产生原因和各种偏差之间累积、共振等效应，进行分析并采取措施，是避免产生质量风险的最重要的手段。药品生产过程内部监控的任务，就是要把质量特征值控制在正常的波动范围内，使生产过程产生的偏差处于受控状态，从而降低药品质量风险产生的可能性。 　　2.2偏差分析是质量体系效率的具体体现 　　药品生产质量体系由多个环节、多个系统共同衔接和支撑，最终产品质量是体系各环节、各系统衔接和支撑总体效率的体现。药品生产过程存在着很多使产品质量发生变异的变异源，这些变异源隐匿于药品生产的各环节中。由于每次变异的发生是随机的，完全消灭变异是不可能的，而发现和减少变异是进行质量管理的任务。偏差是质量体系发生变异的外在表现。随着生产时间的累积，生产过程对标准规程的漂移不可避免，质量发生变异的概率不断上升，必须及时对系统变异进行研判与干预。偏差调查为分析变异的产生和防止变异的扩大提供了必要的条件。偏差分析需要实验室检验技术、批检验记录、留样、批生产记录、中控指标的合理设定、生产环境的有效监测、设备清洁记录、物料控制等多个技术环节的共同支持，因此偏差分析的及时性、准确性集中体现了一个药品生产企业质量保证体系的整体水平和工作效率。只有对药品质量形成的全过程进行高效的监测，才能开展有效的偏差分析，这也是偏差分析的难点所在。 　　2.3偏差分析是cG