肺癌分子靶向药物治疗研究进展.docVIP

肺癌分子靶向药物治疗研究进展 　　摘要：分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，具有高效和低不良反应的特点。随着近年来肿瘤相关研究的不断进步，在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。本文主要针对肺癌的分子靶向治疗研究进展进行概括总结。 　　关键词：肺癌；血管内皮生长因子受体；表皮生长因子受体；肿瘤干细胞；肿瘤抑制基因 　　肺癌是当前发病率和死亡率最高的肿瘤之一，80%以上患者就诊时已处于晚期，失去手术机会。目前，肿瘤化疗已经处于治疗瓶颈，毒副反应大，有效率低，5年生存率不足15%。近年来发展起来的靶向治疗，具备高效、低副反应等特点，已成为目前肺癌治疗的研究热点。其作用靶点包括细胞内信号转导通道中重要的蛋白质、酶、细胞表面的生长因子受体，而广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴结转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。 　　1 血管内皮生成因子（VEGF） 　　VEGF是一种细胞因子，它能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。在病理血管生成方面，它还能增强血管的通透性，形成不成熟的血管网络。血管上皮生长因子能够刺激血管内皮细胞的增生，在大多数人体肿瘤组织中，VEGF的表达大大高于其他正常组织[1]。研究证实贝伐单抗以VEGF作为靶点，具有一定的抗肿瘤作用[2]。VEGF家族包含6个生长因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子）和3个受体（VEGFR-1、VEGFR-2（KDR/FIk.1）和VEGFR-3）。VEGF的过度表达与肿瘤进展及不良预后相关。目前针对VEGF途径的治疗包括抗VEGF单克隆抗体和VEGFR-TKI两大类。 　　1.1贝伐单抗（Bevacizumab） Bevacizumab即重组人抗VEGF单克隆抗体，可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管的细胞信号转导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。研究表面证明 Bevacizumab联合化疗（紫杉醇联合卡铂）能够显著提高复发或远处转移的NSCLC的PFS、RR和OS，显示了 Bevacizumab在肺癌治疗中的重要地位。相关研究对比顺铂/吉西他滨联合贝伐单抗与单独化疗在ⅢB/Ⅳ期或复发性非鳞癌且无脑转移的NscLc患者中的疗效，结果显示联合 Bevacizumab组能明显提高患者的PFs、RR和有效缓解时间。 　　2 表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制因子 　　EGFR家族包括跨膜的酪氨酸激酶（TK）受体和ErbBl（EGFR）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）及ErbB4（HER4）。EGFR和其配体通常在非小细胞肺癌（NscLC）中过度表达，但在小细胞肺癌（scLC）中几乎不表达。表皮生长因子（EGF）与其受体结合引起受体二聚化，使受体的TK区域发生自磷酸化，进而导致肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞凋亡，促进血管形成和侵袭，进而导致肿瘤的生长和播散，成为分子靶向治疗的重要目标。目前靶向作用于EGFR的因子主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如吉非替尼（Gentinib；Iressa）和埃罗替尼（Erlotinib），单克隆抗体如西妥昔单抗（Erbituk）等。 　　2.1 EGFR.TKI 　　2.1.1阿法替尼 其为第二代双重不可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制EGFR和HER-2两种受体。在既往报道的LUX_Lung 1研究中（ⅡB/Ⅲ期研究），阿法替尼治疗曾经接受化疗和吉非替尼/厄洛替尼治疗≥3个月进展的腺癌患者（与安慰剂相比），无进展生存时间（PFS）和反应率（RR）都有明显获益。2012年ASCO大会上报道的LUX-Lung3试验， 为一项阿法替尼一线治疗EGFR突变肺腺癌的Ⅲ期研究，共3组345例EGFR突变患者，一组接受阿法替尼40mg/d，另一组接受化疗（顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2，q21d×6；）。研究结果表明，阿法替尼较化疗能够显著延长PFS，分别为11.1个月vs 6.9个月 （P=0.0004），进展风险减少42%；对于常见突变患者人群，阿法替尼较化疗明显延长PFS，分别为13.6个月Vs 6.9个月（P0.001），并降低53%的进展风险。LUx-Lung 3是迄今规模最大的首次以培美曲塞联合顺铂作为对照组，阿法替尼治疗EGFR突变肺癌的全球前瞻性研究，研究结果显示，阿法替尼一线治疗EGFR突变的肺腺癌患者，不仅明显延长PFS，而且延缓了肺癌相关症状恶化并提高生活质量。 　　2.1.2吉非替尼 它是一种口服型药物，能选择性抑制EGFR-TK，降低其自磷酸化作用，干扰EGFR信号转导途径，进而抑制肿瘤