吡格列酮改善2型糖尿病大鼠脑内胰岛素抵抗以及阿尔茨海默病样tau蛋白磷酸化-内科学(内分泌及代谢病)专业论文.docxVIP

华 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 PAGE 10 PAGE 10 英文缩略语表 缩略语 英文名称 中文名称 AD Alzheimer‘ s Disease 阿尔茨海默病 T2DM Type 2 diabetes millitus 2 型糖尿病 SP Senile plaques 老年斑 NFT Neurofibrillary tangles 神经原纤维缠结 A? Amyloid beta ? 淀粉样蛋白 PI-3K Phosphoatidylinositol-3-kinase 磷脂酰肌醇-3 激酶 GSK-3? Glucogen synthase kinase-3beta 糖原合成激酶 3β STZ Streptozotocin 链脲佐菌素 FPG Fasting plasma glucose 空腹血浆血糖 FIN Fasting insulin 空腹胰岛素 PKB AGES Protein kinase B Advanced glycation end products 蛋白激酶 B 晚期糖基化终末产物 APP amyloid precursor protein 淀粉样蛋白前体蛋白 吡格列酮改善2型糖尿病大鼠脑内胰岛素抵抗以及阿尔茨海默病 样tau蛋白磷酸化 引 言 2型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）是一种典型的与老龄相关的疾病，占所有糖尿 病患者的90%以上[1]，以胰岛素抵抗和胰岛素相对不足为特征。作为一种神经退行性 疾病，阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease, AD）占痴呆症的60%～80%[2] ，容易导致 进行性认知功能障碍以及无法进行复杂日常活动。随着治疗水平的改善， T2D患者生 存时间延长，逐渐出现认知功能障碍， AD发病增加。流行病学资料显示， T2D人群 发生痴呆的风险较非T2D人群增加1.5-2～2.5倍，而且痴呆患者中每10-15例有1例可归 因于2型糖尿病[3-4]。因此，探讨T2D时AD发病风险增高的原因和寻求相关的药物治疗 具有重要意义。 阿尔茨海默病最典型的临床表现是记忆力进行性减退和认知功能障碍，主要的病 理变化为脑细胞外出现β淀粉样蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)聚集形成的老年斑(senile plague，SP)和脑细胞内产生由tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(Neurofibrillary Tangle，NFT)。在大脑内，胰岛素可以改善认知功能和促进记忆，脑内胰岛素缺乏或 胰岛素抵抗可导致AD。研究证实，AD病变与大脑胰岛素水平的异常以及胰岛素信号 转导的变化密切相关[5]。最近研究发现，在大脑内，胰岛素不仅能调节葡萄糖和脂肪 代谢，还能调节神经发育和神经元活性，同时在学习和记忆中起重要作用[6-7].。与正 常人相比，AD患者脑脊液胰岛素水平降低。这可能与AD患者的学习和记忆能力下降 有关。表明AD患者脑内可能存在胰岛素受体或受体后缺陷 [8]；在对大鼠脑室注射链 脲佐菌素STZ后，大鼠会出现认知功能减弱，其原因在于胰岛素信号传导减弱[9]。而 经对上述大鼠脑室注射胰岛素类似物后，大鼠认知功能得到相应恢复[10]。通过对大鼠 侧脑室注射STZ可导致大脑胰岛素抵抗，同时tau蛋白磷酸化增加[11],，说明大脑胰岛 素抵抗可以导致大脑糖代谢减弱，神经纤维功能退化。这些研究说明，大脑胰岛素缺 乏与AD样病变的形成密切相关。T2D时外周胰岛素水平增加。 噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）是一种选择性过氧化物酶体增殖物激活受 体 γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）激动剂，作为一种胰岛素增 敏剂能改善外周胰岛素抵抗并降低血糖水平，被广泛应用于治疗 2 型糖尿病。研究发 现吡格列酮能改善合并轻度 AD 的 T2D 患者的认知功能[12]，但具体机制不清楚。另 外，d‘Abramo 等报道 PPAR- γ 激动剂罗格列酮能减少 tau 蛋白磷酸化，从而有效抑 制 AD 神经纤维缠结形成[13]。吡格列酮如何减轻 T2D 时 AD 样病变尚未见报道。 本研究以 2 型糖尿病大鼠为研究对象，测定脑脊液和血浆胰岛素水平、大脑及外 周组织（肝脏）胰岛素信号转导途径中 PI3K/AKT/GSK-3β 的活性来评估胰岛素抵抗 程度。同时检测大脑海马磷酸化 Tau 蛋白水平判断糖尿病大鼠脑 AD 样病变的程度， 分析糖尿病大鼠脑内是否也存在胰岛素抵抗及其与 AD 样病变的关系。此外，采用胰 岛素增敏剂吡格列酮干预 T2D 大鼠，观察上述指标的变化以探讨胰岛素增敏剂能否改 善 T2D 大鼠脑内可能存在的胰岛素抵抗以及减少 AD 样病变的