钙平衡失调在脓毒症心肌损伤中作用.docVIP

钙平衡失调在脓毒症心肌损伤中作用 　　[关键词] 脓毒症；钙平衡；L型钙通道；心肌损伤 　　中图分类号：R5422 文献标识码：A 文章编号：1009_816X（2014）02_0149_03 　　doi：103969/jissn1009_816 　　脓毒症（sepsis）是感染引起的全身炎症反应综合症。多器官功能衰竭是脓毒症最常见也是最严重的并发症，并发多器官功能衰竭的患者死亡率高达20%～60%；在脓毒症患者中有近60%在进入ICU后表现出左心室收缩或舒张功能异常，尤其是严重脓毒症和脓毒症休克患者。而合并心功能不全的患者，其死亡率可由20%增高到70%～90%[1]。脓毒症成为ICU患者最常见的死因。脓毒症心肌损伤主要包括心肌功能障碍和结构损伤，是由多种因素共同作用的结果。近十年的研究主要集中在细菌内毒素、细胞因子、炎症介质、NO、ROS等[2]。目前，越来越多的证据表明，脓毒症中心肌细胞钙平衡的失调是心肌舒缩功能障碍的直接影响因素[2，3]。心肌细胞内钙平衡的调节主要依赖于细胞膜L型钙通道、肌浆网钙通道及钙泵的结构和功能稳定。应用Ionoptix细胞动缘探测系统、共聚焦显微镜及Ca2+荧光探针示踪技术，可以更清楚的在细胞水平测量多种循环炎症因子及多条信号通路对心肌细胞内游离Ca2+浓度和心肌细胞收缩变化幅度的影响，以反映心肌细胞收缩和舒张功能的变化。 　　1 Ca2+在心肌细胞舒缩中的作用 　　在心肌细胞中，离子钙是诱发心肌动作电位，引起心肌细胞收缩的关键因素，该过程被称为兴奋-收缩耦联（ECC）。在ECC过程中，心肌细胞的兴奋引起胞膜上的电压依赖L_型钙通道开放，钙离子内流，通过以钙释钙的方式引起心肌细胞内肌浆网膜上的钙离子释放通道（RyRs）开放，导致胞浆内钙离子瞬时性升高，此过程即为钙瞬变。此后钙离子通过与肌钙蛋白结合引起心肌细胞收缩。其中引起心肌动作电位的钙离子约10%来源于细胞外，90%来源于肌浆网腔。 　　在心肌细胞舒张时，一方面肌浆网上Ca2+_ATP酶（SERCA）将细胞内的游离钙转移到肌浆网中储存，另一方面在心肌细胞膜上Na+/K+_ATP酶的作用下，Na+被泵出细胞外，随后又通过Na+_Ca2+交换的方式将细胞内的钙转移到细胞外[4]。在这两种方式的作用下，心肌细胞内钙离子的浓度降低，并与肌钙蛋白解离，心肌细胞舒张。此外，部分钙离子可以先与细胞内钙调蛋白（CM）结合，并且在钙调蛋白激酶（CMK）的作用下，重新被肌浆网所摄取[3]。 　　2 脓毒症中钙离子失衡的表现 　　21 钙通道失衡：内毒素和细胞因子可以通过抑制L型钙通道内钙离子的内流影响心肌细胞收缩。在离体细胞实验中，运用钙离子荧光探针，可以观察到肿瘤坏死因子_α（TNF_α）刺激下的心肌细胞收缩期肌浆网钙离子浓度降低14%，L型钙通道钙离子峰值降低11%，心肌细胞收缩功能障碍[5]。这是因为TNF_α、白介素_1β（IL_1β）等炎症因子可引起肌浆网钙离子的渗漏，导致钙瞬变减弱[6]。 　　肌浆网受体在对钙离子的调控上具有非常重要的作用。在脓毒症中，可以观察到肌浆网上RyRs密度的减少从而减弱了以钙释钙的作用。盲肠结扎造模大鼠在术后2～10h血流动力学上表现为高动力期，16h后则进入低动力期。Cohen等发现，在脓毒症24h后心肌细胞RyRs的密度减少，同时乳头肌的收缩功能减弱；在脓毒症4h时，则未发现上述改变[7]。 　　22 钙敏感性降低：钙敏感性降低也是心功能障碍的重要影响因素。心肌肌丝对钙离子的敏感性降低将导致心肌收缩的初长度增加、心室的密度增加，因而影响了心肌细胞Frank_starling作用的发挥；钙离子敏感性的降低可能是由于炎症因子，如IL_1β下调蛋白激酶C（PKC）及Rho激酶的表达所致[8]。在临床上，心肌肌丝对钙离子的敏感性降低则直接可以表现为脓毒症患者心肌收缩功能降低，且对强心药物及血管活性药物的反应性也降低。 　　23 肌浆网Ca2+_ATP酶活性降低：SERCA2在调控钙离子的释放和储存中起主要作用。受磷蛋白（PBL）为肌浆网内膜上一种蛋白，是SERCA2的内源性抑制剂，在其磷酸化时可以减弱对SERCA2的抑制，增加SERCA2对钙离子的敏感性，同时不影响钙离子的最大摄取速率，该机制被认为是心肌细胞收缩和舒张最重要的动态调节方式之一[9]。脓毒症发生时，低灌注的情况下，细胞缺血缺氧，一方面直接影响了ATP的产生，SERCA2活性降低，同时伴有PBL磷酸化的减少，最终导致肌浆网摄取游离钙的功能受损。另一方面，细胞内酸性代谢产物堆积，Na+_H+交换增加，随之引起Na+_Ca2+交换增加。两者共同作用，造成细胞内钙超载[3]。 　　24 钙超载：钙超载在脓毒症心肌细胞代谢紊