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高糖致内皮细胞损伤机制研究进展 　　摘 要： 糖尿病（DM）是一种严重危害人类健康的疾病。其发病率仅次于心血管疾病和肿瘤，且呈逐年上升趋势，常伴有重要脏器功能和结构性的改变，糖尿病患者长期的高糖环境，会对机体细胞造成损伤，而损伤机制与氧化应激，PKC激活，糖基化终产物、NO、ABCG1等发生改变有关。研究高糖对细胞损伤机制，对于糖尿病的防治及治疗具有十分重要的作用。 　　关键词：糖尿病 细胞损伤 机制 　　中图分类号：R587 文献标识码：A 文章编号：1003-9082（2015）06-0294-01 　　糖尿病是一种常见病和多发病，糖尿病及其并发症己经成为威胁人类健康的主要慢性疾病之一，在中国约90%以上为2型糖尿病，即非胰岛素依赖型糖尿病。近年来，随着分子生物学的进展，人们对于糖尿病的发病机制有了新的认识，根据这些新的认识，研发的众多抗糖尿病药物通过各自不同的机制，发挥其生物学效应，为糖尿病的治疗提供更多选择。文章就糖尿病时高糖对细胞的损伤机制的研究进展综述如下。 　　一、氧化应激 　　氧化应激是指活性分子例如活性氧族（ROS）以及活性氮族（RNS）等的过度生成或清除减少，从而造成体内活性氧类生成与抗氧化防御功能之间平衡的紊乱。NADPH 氧化酶（NOX）是血管内皮细胞中活性氧产生的主要来源[1]。高血糖时，过多的葡萄糖经糖酵解途径代谢生成丙酮酸，后者经三羧酸循环提供过多的供氢体（NADH和FADH2）给线粒体呼吸链，从而使活性氧簇（ROS），特别是超氧阴离子O2-生成增加，国外有研究证实了长期高血糖可致ROS体内过度表达[2]，ROS除了对细胞内大分子产生损害外，还能激活应激敏感性信号通路从而调节基因表达，损伤细胞[3]。高糖可通过降低SOD、GSH-PX活性以及升高catalase活性等机制引起细胞氧化应激增多，产生大量活性氧（ROS）。其中高血糖引起的ROS形成被认为是影响内皮细胞功能衰竭的主要原因。Brownlee[4]提出，高血糖导致内皮细胞线粒体生成O2-增多是糖尿病血管病变发病机制中的关键因素。O2-生成增多可引起糖基化终末产物（AGEs）的形成、多元醇通路的激活、蛋白激酶C（PKC）途径的激活，引起细胞功能紊乱，参与糖尿病血管病变的发生。高血糖诱导产生的自由基，无论是氧自由基还是氮自由基，都可造成DNA损伤。NF-κB是高糖和氧化应激的一个细胞内靶点，高糖作用下，内皮细胞线粒体膜电位震荡，生成大量ROS，ROS可激活蛋白激酶IKKα/β，使IκBα磷酸化降解，NF-κB被活化进入细胞核内，激活一系列炎性因子及炎性相关物质的表达，包括细胞间黏附因子-1（ ICAM-1）、血管黏附因子-1（VCAM-1）和TNF-α等[5]，其中ICAM-1可导致内皮功能障碍和微血管病变[6，7]。 　　二、PKC 　　目前认为，高血糖可使细胞内二酯酰甘油增多，激活PKC，PKC通路的激活导致细胞内信号通路的改变及血管功能的障碍而促使糖尿病微血管病变的发生和发展[8]。PKC抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOs）活性，降低NO水平，可致血管舒缩功能障碍，PKC促使血管内皮生长因子（VEGF）表达，从而促进新生血管形成，增加血管通透性；PKC刺激血小板凝聚，促进糖尿病患者的高凝状态及血栓形成。PKC上调TGF-β表达，增加纤维连接蛋白和IV型胶原的表达，导致细胞外基质扩张。 　　三、自由基 　　自由基，机体氧化反应中产生的有害化合物，是具有不配对电子的原子团，分子，原子，具有强氧化性，可损害机体的组织和细胞，进而引起慢性疾病及衰老效应。SOD，GSH-PX等是生物体内重要的抗氧化酶，能消除生物体在新陈代谢过程中产生的有害物质。高血糖造成组织细胞损伤的可以理解为线粒体中的电子运输链复合物Ⅱ所产生的反应性氧自由基物质水平增加[9]。DM时氧自由基大量产生，同时SOD、CAT、POD、GSH-PX等的活性降低，造成血管通透性增强及基底膜增厚。 　　四、蛋白质的非酶糖基化 　　糖尿病病人过高的血糖，可促进蛋白质的非酶糖基化，最终生成不可逆性产物―晚期糖化终产物（AGEs）。AGEs对细胞增殖能力的影响与细胞类型和培养基中AGEs的浓度有关，AGEs在低浓度时能刺激血管内皮细胞增生，高浓度时则具有抑制作用。正常时，机体通过酶促反应降解和清除AGEs或其中间产物，血管内皮细胞由受体介导也可完成AGEs的降解和清除，使AGEs的产生和清除保持平衡，不致发生毒性作用。高血糖时AGEs的产生大于清除，造成AGEs在体内聚集。AGEs使蛋白质容易发生交联，导致血管通透性增高或通过受体介导产生细胞效应。AGEs导致血管通透性增高，可刺激内皮细胞合成血管细胞粘附分子-1（VcAM- 1），促进白细胞和单氨细胞对血管的粘附和浸润。