Q5C生物技术企物制品质量生物技术生物制品稳定性试验.pdfVIP

Q5c 人用药品注册技术要求 国际协调会 ICH三方协调指导原则 生物技术企物制品质量:生物 技术/生物制品稳定性试验 ICH指导委员会在 1995年11月30日 ICH进程第四阶段推荐采纳 该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程， 已递交管理部门讨论。在ICH进程第四阶段，最终草案被推 荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。 生物技术/生物制品质量:生物 技术/生物制品稳定性试验 1.引言 由ICH三方协调制定的“新药原料及制剂稳定性试验”(1993 年10月27 日)的指导原则总体上适用于生物技术产品及生物制 品。然而，生物技术产品及生物制品确有其明显的特点，因此， 在设计实验方案，确证在预期的贮藏期内制品的稳定性时，需 要考虑这些特点。由于这类制品的活性成分一般是蛋白质和/ 或多肽，因此，维持其分子构型，从而保持其活性取决于共价 键和非共价键的作用力。这些制剂对诸如温度变化、氧化、光 照、离子含量及切割力等环境因素较为敏感，为保持其生物活 性，避免降解，必须严格规定其贮藏条件。 稳定性的评价可能需要采用复杂的分析方法。生物活性测 定是稳定性研究的关键内容之一。在制品纯度和分子特性允许 的情况下，用适当的理化、生化和免疫化学的方法分析分子实 体及定量检测降解产物也是稳定性研究的一部分。 申报者应根据以上所述的这些概念，提供能支持生物技术 产品及生物制品稳定性的数据，同时还应考虑到许多外部条件 亦会影响产品的效价、纯度和质量。应根据长期、真实时间、 真实条件的稳定性研究的初步数据制定原材料和制剂的贮藏 期。由此可见，合适的长期稳定性研究是成功开发上市产品的 关键。本文旨在指导申报者在产品上市申请时应提供的各类稳 定性研究资料。申报者还应认识到，稳定性数据在审评过程中 需不断更新。 2. 附件的范围 本附件适用于明确的蛋白质、多肽及其衍生物和含有这些 衍生物的制剂以及从组织、体液、细胞培养物中分离或是用DNA 重组技术生产的产品。因此，该文件涵盖了以下品种的稳定性 资料的研究和申报:细胞因子类(干扰素、白介素、集落刺激因 子、肿瘤坏死因子)、促红细胞生成素、纤溶酶原激活素、血浆 因子、生长激素和生长因子、胰岛素、单克隆抗体和由明确的 蛋白质和多肽构成的疫苗。 本指导原则的下列章节，在与药品管理机构协商后，还可 用于其他类制品，如传统疫苗；但不包括抗生素、变态原提取 物、肝素、维生素、全血或血细胞成分。 3. 术语 一些基本术语可参见ICH三方协调指导原则“新原液和制剂 稳定性试验 （1993年10月27日）”。由于生物技术产品及生物 制品的生产厂家有时使用传统术语，故用括号列出这些传统术 语以帮助读者理解，另外还列出一些生物技术产品及生物制品 生产用术语作为补充。 4. 批的选择 4.1 原液 原液生产出的原液，若需在配方和制成成品之前贮藏，则 稳定性研究应至少提供3批稳定性数据，这3批应能代表生产规 模的生产和贮藏条件。当原液贮藏期要求大于6个月时，申报时 需提供至少6个月的稳定性试验资料。当贮藏期要求小于6个月 时，最初申报所需的最短稳定性资料将依不同的原液而定。在 向管理机构申报全套资料时，如果稳定性研究数据来源于试生 产规模的发酵及纯化工艺所生产的原液，因该试生产规模比规 模化生产小，则申报者应承诺在获得批准后，对最初三批规模 化生产的原液进行长期稳定性试验。 进行稳定性试验的原液的质量应能代表用于临床前研究、 临床研究以及规模化生产制品的质量。此外，试生产规模生产 的原液的生产工艺和贮存条件亦应与规模化生产相同。进行稳 定性试验的原料应贮藏在能充分代表其规模化生产所使用的真 实容器中，也可将用于稳定性试验的原液置于较小容器中，但 这些容器应与规模化生产所用容器的材料及封口的方式相 同。 4.2 半成品 生物技术产品及生物制品生产过程中，某些半成品的质量 控制对成品的生产不可缺少