STAT1和肺纤维化关系研究进展.docVIP

STAT1和肺纤维化关系研究进展 　　 【摘要】 肺纤维化疾病病因复杂，认为细胞因子占重要作用，信号传导与转录激活因子1 （STAT1）作为炎症信号通路中的关键因子，在肺纤维化疾病中异常表达，显示其可能与肺纤维化发病机制中占重要地位。STAT1参与肺纤维化可能与其在JAK-STAT信号通路中表达，同IL-18,IFN-γ，ICAM-1等炎症介质相互作用有关。 　　 【关键词】 肺纤维化，STAT1 　　 　　 肺纤维化（Pulmonary fibrosis,PF）是一种由多种原因引起的弥漫性肺部炎性疾病，病变主要累及肺间质，也可累及肺泡上皮细胞及肺血管。肺纤维化发病机制复杂，目前尚未完全阐明，随着研究的深入，越来越多的证据显示细胞因子在PF发病中发挥着至关重要的作用。信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription,STAT）作为炎症信号通路中的关键因子，与炎症性和免疫性疾病的发生、发展密切相关，在炎症中发挥重要的作用。目前对于STAT在肺纤维化中的作用作一简要综述。 　　1 肺纤维化的发病机制 　　1.1 肺纤维化的病因 肺纤维化的发病率较高，在美国每年有35000-55000的病人发病，肺纤维化疾病发展到最后会导致病人呼吸衰竭而死亡。由于治疗困难，5年生存率与恶性肿瘤相似而日益受到重视，目前对其病因和发病机制研究广泛。引起肺纤维化的因素较多，病因不明的肺纤维化称之为特发性肺纤维化（Idiopathic fulmonary fibrosis ,IPF ）,占肺纤维化很大比例。目前肺纤维化比较明确的病因包括吸入无机粉尘、有机粉尘、气体、病毒、细菌、真菌、寄生虫、药物及放射性损伤等。遗传因素在肺纤维化的发生过程中也起到一定的作用，流行病学调查显示肺纤维化有家族聚集性。其它如自身免疫性疾病、血管胶原性疾病等也可引起肺部纤维化病灶的出现。尤其对于SARS病人，肺纤维化是一个重要的临床表现和后遗症【1】。引起肺纤维化的高风险因子也比较多，包括吸烟、环境改变、胃食道反流性疾病、处方药、糖尿病、感染等。从其发病因素看，炎症感染占了大部分，不同病种的肺间质纤维化改变也是从肺泡炎症开始的，在发展和修复过程中导致肺纤维化的倾向。因此对炎症通路中不同因子在肺纤维化的作用成为了研究的热点。 1.2 肺纤维化的发病机制 肺纤维化机制复杂，目前尚未阐明，从分子水平上研究比较多，主要认为与促纤维化细胞因子与抗纤维化细胞因子间的平衡有关。肺纤维化过程包括肺组织的炎性损伤、组织结构破坏以及随后伴有肺间质细胞积聚的组织修复过程。其作用机制涉及：1、细胞机制：肺泡上皮细胞受损，巨噬细胞活化，炎症细胞（主要为单核巨噬细胞，还包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞）的聚集和活化，纤维细胞和胶原纤维产生和细胞凋亡。2、细胞因子作用：在肺纤维化发病过程中扮演重要角色，炎症细胞的浸润、活化所致细胞因子的反常表达及细胞因子分泌的不平衡，在间质性肺炎的发生和发展过程中发挥着重要作用，涉及的细胞因子包括生长因子TGF-β，IL-1,4,8,10,12,18,趋化因子，内皮素，肿瘤坏死因子，血管紧张素2，γ-干扰素、转录因子，STAT，基质金属蛋白酶（MMP-7）,细胞间黏附分子（如ICAM-1、选择素、整合素）等。这些细胞因子在肺纤维化形成过程中起着关键的作用，可以作为研究的靶点。研究发现：IL-2,IL-8,IL-10,IL-12在肺纤维化病人中明显增加，而γ-干扰素是降低的。现在也有观点认为：细胞损害和成纤维细胞的活化都是早期病变，肺纤维化不是单纯的损伤修复过程，在病变早期就可以观察到胶原纤维形成【2】。还有人认为肺泡炎症和纤维化可能是两个相对独立的过程5-7。 　　2 STAT信号传导的机制 　　 信号转导和转录激活因子（STAT）是一个大家族，目前已经发现哺乳动物有STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5α、STAT5β、STAT6七个成员。STAT是JAK- STAT信号通路中的重要连接体，大多数细胞因子都是通过JAK- STAT信号转导途径向胞内传递信息。STATs通过细胞因子表面受体和转移到核内介导了细胞内信号传导，其具体过程是当细胞因子与相应受体结合后，受体发生二聚化，结合在特异受体胞内段的蛋白酪氨酸激酶JAK得到活化，转而作为一个“锚定点”招募并活化STAT,活化的STAT单体聚合，以二聚体、四聚体等多聚体形式穿越核膜，特异性结合DNA上靶序列，启动细胞因子应答基因转录。由于STATs可以被不同组的细胞因子激活，所以在细胞因子信号转导通路中JAK-STAT可表现出一定的“配对”现象如IFN-γ-JAK1-STAT1;IL-4-JAK1/JAK3-STAT