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马兜铃肾病研究回顾和展望 　　关键词：马兜铃肾病；马兜铃酸；肾毒性 　　中图分类号：R692 　　文献标识码：A 　　文章编号：1007－2349(2007)07－0044－03 　　 　　随着中草药及其制剂在世界范围的广泛应用，中药毒副反应的问题受到广泛的关注，特别是1993年“中草药肾病”(Chinese Herb Nephropathy，CHN)事件成为国内外关注的焦点。运用多年的传统中药其安全性受到了严重质疑。美国、加拿大、英国、日本等先后限制了含马兜铃酸中药的进口，严重影响了我国传统医药的声誉和国际地位。“中草药肾病”事件以来，各国学者针对马兜铃肾病进行了大量研究，本文就国内外研究现状综述如下。 　　 　　1　中草药肾病的由来 　　 　　1993年比利时Vanherweghern首先报道了9例因长期服用含汉防己减肥药后出现急性进行性间质纤维化肾炎，至2000年比利时因服减肥药丸所致的肾损伤病例达105例，其中43例成为晚期。肾衰接受。肾移植或透析治疗；1993年日本学者也报告1例女性因服用含汉防己的中成药(Boui－ougi－tou)引起获得性凡可尼综合症；1996年Wankowicz报道在波兰发现数例老年妇女服中药后出现急性进行性肾间质纤维化；1999年英国出现2例因服用“木通”治疗湿疹导致肾衰的患者。因此国外有人提出“中草药肾病”(Chinese herbnephropathy，CHN)，国内学者建议称为“马兜铃肾病”更为客观。 　　 　　2　马兜铃属药物研究进展 　　 　　2．1马兜铃属药物及成分马兜铃科马兜铃属中药材中除《中国药典》一部(2000年版)收载的马兜铃、天仙藤、关木通、青木香和广防己外，还有民间常用的朱砂莲、汉中防己和寻骨风等。马兜铃属植物中都含有马兜铃酸及其衍生物(硝基菲类有机酸)或内酰胺成份。马兜铃酸分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ个亚型，马兜铃酸Ⅰ和Ⅱ在体内主要转化为马兜铃内酰胺Ⅰ和马兜铃内酰胺Ⅱ。一般认为马兜铃酸是导致肾损伤的成分。 　　 　　2．2马兜铃肾病的临床表现 患者以肾小管间质病变为特征，主要表现近端或远端小管功能障碍，肾性糖尿，低渗透压尿，肾小管性酸中毒，多无明显蛋白尿而呈低分子肾小管性蛋白尿，尿酶升高等，部分合并Fanconi综合征(肾性糖尿、氨基酸尿、近端肾小管性酸中毒)。多数病变进展隐匿，逐渐出现肾小管功能及小球功能损害，肾功能受累比例高。可有轻、中度高血压，低分子肾小管性蛋白尿，如视黄醇结合蛋白(RBF)、白蛋白、a1一微球蛋白(a1－M)，β2－微球蛋白(β2－M)增高等，Nortier报道中性肽链内切酶(NEP)分泌显著减少。尿沉渣检查多阴性。亦可急性起病，少尿性或非少尿性急性肾小管坏死，肾功能快速受累，小管功能障碍，贫血出现较早，伴恶心、呕吐、上腹不适等消化道症状，血小板减少，肝功能受损等肾外体征。此类患者多合并轻度肾小球病变，24小时尿蛋白可＞lg。早期治疗肾功能可逐渐恢复，但远较其他因素所致急性肾小管坏死恢复的速度慢，部分病程迁延为慢性。 　　 　　2．3马兜铃肾病的病理特征病变集中于皮髓交界区，包含近曲小管直部、髓襻升支粗段以及外髓集合管外带。突出表现慢性间质性肾炎，广泛、进行性少细胞性肾间质纤维化，小管萎缩、缺失以近端小管受累为主，病变在皮质浅层最严重，向皮质深层逐渐减轻，呈梯度改变特征，肾间质纤维化区域细胞成分少，仅含极少量的纤维母细胞和淋巴细胞。此外，可伴发泌尿系移行上皮细胞癌，在集合管乳头部，肾盂及输尿管上皮可见分布不均的轻到中度非典型增殖或恶变。 　　 　　2．4马兜铃酸。肾毒性机制研究　　 　　2．4．1马兜铃酸急性肾毒性机制 急性毒性试验提示给与大、小鼠高剂量马兜铃酸后，出现急性肾小管坏死、淋巴器官萎缩，15天内死于急性肾功能衰竭。有人认为高剂量马兜铃酸可能对肾小管上皮细胞有直接毒性作用。唐功耀等人报道较高浓度的马兜铃酸(80、160μg／ml)体外对HK－2人肾小管上皮细胞有明显的细胞毒性，该细胞的乳酸脱氢酶(LDH)释放率显著增高。 　　2．4．2马兜铃酸慢性肾毒性机制 有研究表明马兜铃酸的单一成份可直接诱发动物慢性肾间质纤维化。肾小管上皮细胞在特定条件下可转变为肌成纤维细胞(myofibroblast，MYOF)，即肾小管上皮细胞肌成纤维转分化(tubularepithelial―myofibroblast transdifferatitation，TEMT)。不少学者认为转分化是导致肾间质纤维化的重要机制之一。苏震等指出以10mg／L马兜铃酸作用于人肾小管上皮细胞，48小时后部分肾小管上皮细胞变为梭形，角蛋白和E-钙黏连蛋白表达减弱，a―SMA、波形蛋白表达增强。即肌成纤维细胞标志增强，而上皮细胞标志减弱。提示