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重视药物制剂工艺开发和产业化研究 　　中图分类号：F4　文献标识码：A　文章编号：1006-1533(2008)09-0398-02 　　 　　与发达国家相比，我国药品研发能力比较弱。原因主要体现在研发主体不同和研发投入不足。研发目标短期化和各类研发资源不足。除了在药品创新能力方面与国外有很大差距外，在制剂的工艺开发和产业化研究方面也存在很大差距。由于各种原因，在药物制剂申报工艺过渡到生产工艺的过程中存在较多的问题。 　　 　　1　药品质量管理理念 　　 　　药品质量关系到人类的健康和安全，如何有效控制药品质量一直是医药界积极探索的问题。上世纪90年代国内医药界认同药品质量是生产出来而不是检验出来的理念，近年来国内强调企业是产品质量的第一责任人。 　　2004年以来，QbD(Quality by Design)药品质量管理理念逐渐被欧美发达国家接受，并进行了相应的实践。美国在20世纪90年代开始实施cGMP；FDA在2002年推出了PAT(Process Analytical Technology)计划，推动制药行业的生产质量水平达到像半导体行业次品率相当低的生产质量水平；美国FDA在2005年7月开始进行CMC(ChemicalManufacture and Control)审查试点，提出了QbD、设计空间等理念；国际人用药品注册和医药技术协调会议(The In-temational Conference on Harmobisation of Technical Require-ments for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)也补充出台了相关指导文件Q8、Q9和QlO等，描述了QbD、设计空间、质量风险管理和质量体系。 　　QbD是质量源于设计的简称，强调设计是保证产品质量的基础，是科学的、基于风险的全面的药品研发质量管理理念，是从产品研发到产业化过程的精心设计，是对产品特性、生产工艺与产品质量之间关系的透彻理解。药品质量=f(药物、辅料和制造)，药品质量是因变量。药物与辅料的特性、如何配伍以及如何制造决定了药品质量。在研发水平高、较早实施cGMP和药品监管严格的欧美发达国家在近年提出QbD质量管理理念，耐人寻味，值得深思。 　　在国内，新的《药品注册管理办法》已于2007年10月1日起施行，针对申报生产的工艺与实际生产采用的工艺存在较大差异的问题，将批准生产的环节向后推移。2008年5月国家食品药品监督管理局发布《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》，进一步加强了这方面的监管。国内企业学习和树立QbD药品质量管理理念，有助于完善质量管理体系和保证药品质量，有助于解决药物制剂产业化问题。 　　 　　2　重视工艺放大效应的影响 　　 　　各类制剂各个具体品种的工艺放大效应的程度是不同的，需要考虑的重点也是不同的。比如，粉末直接灌装硬胶囊的工艺放大效应一般比较小；一些溶液型小容量注射液灭菌前的工艺放大效应一般不大；而乳剂、脂质体、微球、一些固体制剂和缓控释制剂等则由于属于多组分、多相系统，涉及多相搅拌、挤压、混合等多单元的操作，其工艺放大效应就大得多，在工艺放大过程中受设备、操作条件和工艺参数的影响很大，各成分之间的相互作用和物理状态变化程度难以预测。 　　又如，醋酸亮丙瑞林可注射缓释微球是W／O／W型乳化剂，是用液中干燥法制备的，在对该制剂进行工艺放大生产时，变量就包括容器和设备的大小，也即在实验室试验及小规模生产时已经被精确研究的各成分用量比、溶剂和溶液温度等参数不变的情况下，必须对溶液及乳剂的搅拌速度、除去有机溶剂的条件、充分除去溶剂及水分的冻干条件进行全面研究，考虑所有容器及搅拌装置的大小和相应参数。 　　一些片剂的制粒工艺对颗粒的可压性能和药物溶出性能的影响很大。在实验室阶段，由于试验量小，在摸索处方时往往采用手工操作获得湿颗粒。如果不经过工艺放大试验而直接过渡到产业化的常规湿法制粒工艺，甚至直接过渡到快速搅拌制粒工艺，常会遇到意想不到的问题。 　　为了保证试验药品在临床阶段所验证的安全性与有效性在生产、上市时得到重现，药物制剂工艺放大过程必须保持产品质量的一致性。需要加强一些品种的体外释放度与体内吸收度相关性的试验研究，在工艺放大试验过程中必须对制剂的释放性能进行监控。对于工艺放大效应大的品种，其生产规模应该逐步放大。在国外，在对缓释微球生产规模逐步扩大时，一般每次扩大至前一次的2倍量，并对每一次扩大生产的微球的各参数进行评价，进行相关验证，确认产品质量是否都符合设计要求和相关标准，甚至还在一定阶段进行生物利用度(BA)或生物等效性(BE)评价。中试和产业化研究是一个极其重要的环节，并不是一个简单的工