评价药物最适剂量之跨区域临床试验设计策略.PDF

評估藥物最適劑量之跨 區域臨床試驗設計策略 王玫 程毅豪 財團法人醫藥品查驗 中心 中央研究院統計科學研究所 摘 要 本研究將藥物 「最適劑量」 的觀念納入跨 區域臨床試驗的設計策略中 我 們認為跨 區域臨床試驗不僅可評估試驗藥物在不同區域病人族群的療效 且可 評估不同劑量的試驗 用藥 對不同區域病人族群的療效 亦即在同一跨 區域臨 床試驗 中 可同時探討試驗藥物對特定區域病人族群的療效及其最適劑量。 執 行跨 區域臨床試驗最大的好處 在於評估某特定區域次群體的療效時 即便整 體療效未具顯著 同一試驗中其他區域的療效資料仍可銜接使 用 以增強其統 計檢定力。 本研究應用程等 之 貝氏方法估算各區域樣本數分配的比率 所估算的樣本數於分析跨 區域臨床試驗資料時 具有相當高的統計檢定力偵測 試驗藥物在特定區域的療效。 關鍵詞 跨 區域臨床試驗、 最適劑量、 樣本數分配比率、 貝氏方法、 銜接。 緒論 對多數藥物而言 療效越佳 毒性也越 高 而療效與產生不良反應 的 風險又往往與劑量成正比 亦即藥物劑量越 高 通常具有較佳的療效 惟產生副作用的機率相 對地也 高。 因此 先進 國家法規單位決定新藥能否核准上市 根據其臨床前、 及臨床數據資料從 事 「效益風險評估 」 時 治療劑量是否為其病人族群的 「最適劑量 」 往往成為核准過程中關鍵性的考量。 由於不同區域的病人族群其內在基 因 如藥物代謝基 因、 疾病特性、 及外在生活環境 包括氣候、 汙染情況、 文化、 醫療照護環境、 醫生執行醫療習慣等 可能不同 同一藥物對不同區域的病人族群的療效與安全性也可能不同 因此不難理解 同一藥物針對相 同的適應症 在不同國家 或區域 仿單上卻有不同的核准劑量 的情形。 等人 的文章指 出 調查三大醫藥體系 美國、 歐洲、 及 日本 皆有 核准上市的 種藥物 發現約有半數的藥物在 日本核准的劑量低於歐美 即便同樣是白人 亦 有在歐洲與美 國核准的劑量明顯不同的情形。 先進 國家法規單位核准一個新藥 一般 皆要求 申請藥廠提 出至少兩個設計良好、 具控制 、 且以該藥執行的 「確認性臨床試驗 」 且試驗結果須成功地顯示療效。 雖 然此等相對大型的確認性臨床試驗 同時亦可評估試驗 用藥用於受試族群的安全性 惟其樣本 數的估計通常以能成功地達到試驗主要療效指標為目的 因此受試者人數往往沒有足夠的檢定 力偵測到安全性事件 尤其是罕見的不良反應事件。 也因此藥廠在設計此等確認性的臨床試驗 較常為跨 區域臨床試驗 時 試驗 用藥劑量的選擇 通常根據其早期臨床試驗認定的劑量安全 範 圍 選擇較高且較可能有效的劑量 俾爭取較大的試驗成功機會。 而新藥在各國 區域 申請 上市時 考慮到藥物的有效性 及其運作上的方便性 仿單上宣稱 的治療劑量 往往各國皆相同 未能將藥物對個別國家 區域 是否為絕對安全 及是否為最適劑量列入考量。 本研究將藥物 「最適劑量」 的觀念納入第三期跨 區域臨床試驗 的設計策略中 我們認為 不僅可評估試驗藥物在不同區域病人族群的療效 且 可評估不同劑量的試驗 用藥對不同區域病人族群的療效 亦即在同一 中 可同時探討 試驗藥物對特定區域病人族群的療效及其最適劑量。 最大的優點在於 同一試驗中其他區域的療效資料 於評估某特定區域次群體的療效 時亦可應用 因此偵測特定區域病人族群的療效時 其他區域的療效訊息可銜接 借 用 以增強其統計檢定力。 程等人 即提 出運 用貝氏方法