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多靶点抗肿瘤药物索拉菲尼的研究进展 　　【摘要】索拉菲尼（Sorafenib）是一种新型多靶点口服抗癌药物，同时具有RAF激酶抑制作用和抑制VEGFR、PDGFR酪氨酸激酶活性，因而既可抑制肿瘤细胞增殖又可抑制肿瘤血管形成。相关研究显示其对肾透明细胞癌、肝癌、恶性黑色素瘤及非小细胞肺癌均有明显抗肿瘤作用。FDA已批准其作为治疗晚期肾癌和肝癌药物。索拉菲尼不良反应主要包括手足综合征、高血压、腹泻、皮疹、乏力等。 　　【关键词】索拉菲尼 多靶点 肿瘤 研究进展 　　中图分类号：R979.1 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2012）2-036-02 　　 　　索拉菲尼（Sorafenib）是一种新型多靶点抗肿瘤药物，临床前期细胞学及在体实验均显示其良好的抗肿瘤效应，相关临床试验提示其对多种肿瘤均有明显疗效。本文就索拉菲尼上市以来公开发表的文献作一简要综述，以供参考。 　　1 对肾细胞癌的研究 　　一项涉及903例晚期肾细胞癌（RRC）的随机、双盲、对照研究显示451例接受索拉菲尼治疗的患者中1例完全缓解（CR）、10%患者部分缓解（PR）、74%患者病情稳定（SD）；452例安慰剂组患者2%患者部分缓解（PR）、53%患者病情平稳（SD）。索拉菲尼对比安慰剂明显延长患者无疾病进展生存期（5.5个月：2.8个月），减少死亡危险（风险比 0.72），提高最好反应率（10%：2%））。基于这项研究结果，美国2005年12月20日快速批准了索拉菲尼作为晚期RRC的治疗药物，这是FDA 13年来第一次批准用于治疗晚期RRC的药物。 　　在联合用药方面，Ryan等报道了索拉菲尼联合干扰素治疗RRC的研究结果显示19%患者收获客观确切收益，1%患者CR，18%患者PR，中位无疾病进展时间7个月。索拉菲尼联合每周1次吉西他滨治疗转移性肾癌的II期临床试验结果显示：疾病控制率为53.9%。 　　目前，对于术后复发或者不能手术的晚期转移性肾癌患者尚无标准的治疗方案，化疗以及生物治疗往往效果不佳，因大部分肾癌患者存在VHL基因的缺失或失活，最终导致PDGF，VEGF，CaIX等的过度表达，这些生物学机制成为肾癌靶向治疗的基础，由以上文献可以看出，索拉菲尼是肾癌治疗领域的一大进展，可以确切的延长患者生存期，但与其它药物联合治疗的疗效尚需进一步证实。 　　2 对肝细胞癌的研究 　　一项涉及137名肝功能Child-Pugh B、C级，不能手术切除的肝细胞癌（HCC）患者口服索拉菲尼400mg每日2次，结果显示，2.2%患者PR，5.8%患者轻度缓解（MR），33.6%患者SD至少16周，中位无疾病进展生存期4.2个月，总生存期9.2个月。更大规模的一项涉及602名晚期HCC患者随机、双盲、对照试验（索拉菲尼299人：安慰组303人）显示对321例死亡。病例结论：索拉菲尼对比安慰剂可延长中位总生存期（10.7个月：7.9个月，风险比 0.69），延长中位生存时间至影像学出现进展时间（5.5个月：2.8个月）。基于此项研究FDA于2007年11月19日批准其用于治疗无法手术切除的晚期HCC。 　　国内随忠国，薛宏伟等人对索拉菲尼联合卡培他滨治疗肝癌的疗效和毒副反应进行了评价，结论为中位生存时间为10.9个月，肿瘤进展时间为6.8个月，总有效率为20%，毒副反应可以耐受。无明显增加。 　　综合国内外索拉菲尼治疗肝癌的治疗进展可以初步认为：VEGF及其受体VEGFR在肝癌组织中过度表达，并与肝癌生长，转移，复发密切相关。成为肝癌靶向治疗的生物学基础。索拉菲尼靶向治疗肝癌疗效客观，并能改善患者生存质量，是唯一一个可以延长晚期肝癌患者生存期的药物，在晚期肝癌患者中处一线方案的地位，如何与其它治疗手段联合应用尚值得进一步临床研究。 　　3 对非小细胞肺癌的研究 　　Blumenschein 等报道了54例晚期NSCLC患者中52例口服索拉菲尼单药400mg，日2次，51例可评价疗效。结果，没有CR和PR，30例患者SD（59%），中位PFS 2.7个月，中位总生存期6.7个月，SD患者中位PFS为5.5个月。其结论为，索拉菲尼对维持疾病稳定有益。但最近一项涉及962例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究显示，CP联合索拉菲尼组（464例）对比CP+安慰剂组（462例）并没有延长中位总生存期（10.7个月：10.6个月），其结论为，对NSCLC患者CP化疗方案加用索拉菲尼并没有增加临床收益。Gridelli等报道了索拉菲尼联合埃罗替尼对比其联合吉西他滨治疗NSCLC显示前者延长了患者中位总生存期（12.6个月：6.6个月），其结论为索拉菲尼联合埃罗替尼对NSCLC患者延长1年生存率更有益。由此可见，索拉菲尼对于NSCLC的