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多发性骨髓瘤分子遗传学的研究进展 　　【摘要】 多发性骨髓瘤的治疗一直是医学临床上非常棘手的问题，虽然蛋白酶体抑制剂和免疫抑制剂的应用使多发性骨髓瘤疾病的治疗取得了较大进展，但该疾病预后差，存活率低，治疗难度大且不可治愈的特点在临床治疗上难度很大。分子细胞遗传学技术的发展对多发性骨髓瘤细胞遗传学研究起到推动作用，分析该病遗传学变化的规律与特点，从中发现遗传学变化同临床表现、发病机制之间的关系。这一发现有助于多发性骨髓瘤机制研究，为临床治疗与预后评估提供参考依据。 　　【关键词】 多发性骨髓瘤； 荧光原位杂交； 分子遗传学 　　中图分类号 R733.3 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2015）19-0161-03 　　多发性骨髓瘤（MM）属于浆细胞恶性肿瘤，多发于老年人群，临床经过与预后有着较大的差异，疾病异质性明显[1-2]。虽然临床治疗发展较快，但是无法治愈。遗传学技术对于多发性骨髓瘤遗传学改变研究起到推动作用，从中发现一些异常现象同多发性骨髓瘤预后、临床表现、发生发展等有着紧密的联系。 　　1 多发性骨髓瘤常见细胞遗传学改变 　　研究细胞遗传学传统方法是利用有丝分裂中期分裂相做显带分析。骨髓瘤细胞属于终末分化细胞，具有较低的增殖率，难以取得分裂相作进一步分析，同时多发性骨髓瘤中复杂核型通常伴有染色体形态差，通过显带技术无法判断出全部异常，限制了多发性骨髓瘤的细胞遗传学研究。其中以FISH（荧光原位杂交技术）比较有代表性，在此基础上逐渐发展为SKY（光谱核型分析）与CGH（比较基因组杂交）。目前研究认为多发性骨髓瘤遗传学改变大部分为结构与数量改变复杂核型异常全部24条染色体都受累。部分研究者支持，全部多发性骨髓瘤都有遗传学异常，或者是无正常遗传学的多发性骨髓瘤，所发现的异常分裂主要源于混杂正常造血细胞。 　　1.1 染色体常见核型结构改变 　　与数量改变相类似，在检出结构异常方面，显带技术少于荧光原位杂交技术。对于染色体受累均有报道，以14q、13q-、1号等比较常见，较为常见断点有22q11、19q13、17p11、14q32、11q13、8q24、6q21、lq21、lq10、lq11、IP22、IP13、IP11，其中1q3缺失与14q32易位最为常见。前者显带分析所得出的检出率在15%～20%，采取荧光原位杂交技术后提升至38%～54%，应用多达到11种探针时，异常检出率为86%，其缺失大部分为整个长臂，甚至是染色体缺失，较少出现中间缺失。后者在大部分骨髓瘤中均较为多见，其中t（9；14）（P13；q32）、t（6；14）（q21；q32）、t（14；18）（q32；q21）、t（14；16）（q32；q23）、t（4；14）（p16；q32）、t（8；14）（q24；q31）、t（11；14）（q13；q32）属于常见易位，各研究中检出率都有所不同，通常为20%～60%。 　　1.2 染色体常见核型数量改变 　　光谱核型分析与比较基因组杂交分析显示，大部分的多发性骨髓瘤属于非整倍体核型，但是经显带分析所得出的非整倍体检出率并没有占多数。染色体受累均有报道，其中1号、3号、7号、9号、11号、13号、15号、17号、19号、21号染色体数量增加较为常见，6、8、13、14、X、Y数量减少，单体更为常见。 　　1.3 不同改变之间联系 　　研究显示，多发性骨髓瘤不同细胞遗传学之间有着紧密联系。黄井堂等[3]在分析多发性骨髓瘤病例遗传学中发现，13号染色体同1号有着一定的聚类联系。于江虹[4]在分析浆细胞疾病患者中发现，13号染色体缺失与14q32易位存在一定关联。可以根据这一关联性分为：14q32异常但无del13；14q32异常，伴有del13；t（14；16）或者是t（4；14），伴有del13；14q32无异常，各组临床预后与表现差异比较大。有关研究显示，亚二倍体核型中以染色体结构异常较为常见。集合多种遗传学异常患者中，在临床预后、临床表现等方面危重，这说明遗传学改变会直接影响多发性骨髓瘤生物学特征，将疾病异质性反映出来。 　　2 多发性骨髓瘤发病中的细胞遗传学异常演变 　　多发性骨髓瘤遗传学异常检出率是随着疾病的发展而增加的，所以，目前现有遗传学的相关研究结果大部分是观察疾病研究进展，对于相关疾病研究比较少。临床观察显示，多发性骨髓瘤与意义不明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）属于同一疾病两种独立发展期，由单克隆丙种球蛋白病发展为多发性骨髓瘤情况并不少见，流行病学相关研究显示，1/3多发性骨髓瘤患者具有单克隆丙种球蛋白病史。对于单克隆丙种球蛋白病研究，不仅便于观察多发性骨髓瘤发病过程中相关遗传学演变，也有助于分析不同改变在多发性骨髓瘤发病机制中的重要作用。 　　研究中