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实验性类风湿性关节炎动物模型的研究进展 　　摘要：类风湿性关节炎是一种常见的致残性疾病之一，病因未明。研究此类疾病的有效方法是建立、研究并应用动物模型通过对目前国内外类风湿性关节炎模型研究，总结类风湿性关节炎动物模型的类型。 　　关键词：类风湿性关节炎；模型；综述 　　中图分类号：R255.6 　　文献标志码：A 　　文章编号：1007 - 2349（ 2015） 02 - 0075 - 04类风湿关节炎（ RA）是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病.其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。滑膜细胞增生及纤维化、血翳形成、骨和软骨损害引起的类风湿性关节炎病理是一个复杂的过程[1-2]。国内外学者对RA的病冈病机、病理学、免疫学特点等进行了大量的动物试验研究，并形成了一些较为成熟的动物模型，本文对现阶段几种关节炎模型研究进展进行闸述。1 诱导性关节炎1.1佐剂诱导性关节炎佐剂是非特异性免疫增强剂，当与抗原?起注射或预先注入机体时，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型.佐剂有很多种，包括Avridine、朴日斯烷、二甲基双十八烷基铵溴化物、弗氏完全佐剂（CFA）和弗氏不完全佐剂（IFA）等。弗氏完全佐剂和弗氏不完全佐剂是目前动物试验巾最常用佐剂。佐剂增强免疫应答的机制是通过改变抗原的物理形状，延长抗原在机体内保留时间，刺激单核吞噬细胞对抗原的递呈能力，刺激淋巴细胞分化，增加扩大免疫应答能力。1.1.1 弗氏佐剂诱导性关节炎模型（adjuvanl arthrilis，AA）AA由细菌学家Freund于20世纪50年代创立，义称弗氏佐剂关节炎，是研究免疫性关节炎动物模型的基本方法[3] AA发病机制主要是分子模拟理论。原发病变主要表现为早期致炎部位的炎症反应，继发病变出现于致炎后10d左右，炎症以踝关节为重，可侵及足垫、全足。病理学改变为滑膜下组织炎症，滑膜增生，血管翳形成，软骨破坏；4周左右关节红肿减退，骨质减少，新骨形成，关节间隙变窄，形成不可逆的关节改变免疫学特点是T细胞介导的慢性全身性免疫性炎症，住AA潜伏期，CD8+T细胞及B细胞发挥作用[4]AA的发病同时受双向性的神经内分泌免疫调节网络（neuroendocrine immunomodulation，NIM）调节。有研究证实，AA的发病过程中有氧化应激反应发生[5]，发病过程中产生过度的TNF-α和IL -1β[6]。1.1.2佐剂角叉（菜）胶诱导性关节炎模型（adjuvant.carrageenan - induced inflammation，ACⅡ） 此种模型需在动物皮下注射完全弗氏佐剂，随后在足跖皮下注射角叉（菜）胶诱导关节炎，角又（菜）胶是海藻中萃取的一种硫酸盐粘多糖，可在鼠、兔、狗等动物身上诱导产生关节炎，敏感系Sprague-Daw-ley雌性大鼠、Swiss和DBA/1小鼠。发病机制是由于巨噬细胞不能处理角叉（菜）胶，导致角叉（菜）胶在溶酶体内积聚，引起炎症反应和细胞死亡。此模型伴随有11-6、IL -8、血管内皮生长因子、前列腺素E（2）的升高，且这些作用都与NF -KBα、P38和c- jun有关[7]。有研究表明免疫反应性神经肽Y（NPY）和降钙素基因相关肽（CGRP）参与此模型的免疫反应[8]。1.1. 3蛋白多糖诱导的关节炎（ proteoglycan - induced anhri-tis，PCIA） 人软骨分离的蛋白多糖可以用于诱导易感小鼠如Balb/c和C3H小鼠关节炎。PCIA诱导方法是：软骨蛋白多糖，用佐剂乳化后在O，21，d42注射于小鼠的腹腔，可诱导糜烂性关节炎[9-10]。考虑到人的PG的提取和纯化的复杂性，有研究使用牛的PG，牛PG是高度关节炎基因，在雌性Balb/c小鼠引发100%发病率的关节炎[11]。注射乳化剂后，B淋巴细胞和T淋巴细胞应答加剧[12]。B淋巴细胞在PCIA 中有双重作用，既可以产生自身抗体，也可以作为抗原提呈细胞激活多糖蛋白特异性T淋巴细胞。IL-4和IL - 10可以调节和抑制关节炎[13]。有研究表明两个非常重要的关节炎基因抗原决定簇，5/4E8和P135H，在此模型中发挥作用[14]。1.1.4油诱导的关节炎（ oil - induced arthritis，OIA） 这是一种独特的大鼠关节炎，将IFA（非常微弱的佐剂）单独注射于DA大鼠（其他品系不行）皮下，14d出现OIA，关节肿胀较其他类型的关节炎轻。与CIA不同的是OIA不产生CⅡ的抗体。有研究比较了近交系DA大鼠与携带关节炎性PVG染色体片段的DA大鼠，对基因互补DNA（ cDNA）和信使RNA（ mRNA）的表达进行分析