柴胡总皂苷粗制品的肝毒性实验研究-中药学专业论文.docxVIP

目 录 引 言 1 第一部分 与柴胡肝毒性有关的中医理论研究和文献挖掘与整理 3 1 历代文献古籍对柴胡肝毒性的记载 3 1.1 对药性的认识 3 1.2 对功效的认识 3 1.3 对毒的认识 4 2 柴胡应用的临床不良反应报道 4 3 与柴胡肝毒性有关的国内外现代研究进展 5 3.1 化学成分研究进展 5 3.2 药理作用研究进展 5 3.3 毒性研究进展 6 3.4 小结 6 第二部分 柴胡总皂苷粗制品的急性毒性实验研究 8 1 柴胡总皂苷粗制品对小鼠的急性毒性实验研究 8 1.1 实验材料 8 1.2 实验方法 9 1.3 实验结果 10 1.4 小结 13 2 柴胡总皂苷粗制品对大鼠的急性毒性实验研究 13 2.1 实验材料 13 2.2 实验方法 13 2.3 实验结果 14 2.4 小结 17 第三部分 柴胡总皂苷粗制品的肝毒性“量-时-毒”关系研究 18 1 柴胡总皂苷粗制品单次给药对小鼠肝毒性的“量—时—毒”关系研究 18 1.1 实验材料 18 1.2 实验方法 18 1.3 实验结果 19 1.4 小结 23 2 柴胡总皂苷粗制品多次给药对大鼠肝毒性的“量—时—毒”关系研究 24 2.1 实验材料 24 2.2 实验方法 25 2.3 实验结果 25 2.4 小结 29 第四部分 柴胡总皂苷粗制品多次给药对大鼠肝毒性研究及氧化损伤机制初步探讨31 4.1 实验材料 31 4.2 实验方法 32 4.3 实验结果 32 4.4 小结 39 第五部分 结 语 40 参考文献 45 附 录 48 致 谢 52 论文著作 53 参加科研课题 58 科研成果 59 PAGE PAGE 10 引 言 随着中医药和中西医结合事业的进展以及国内外对中药疗法的广泛应用,中药不 良反应报道随之增多，其中中药肝毒性报道首当其冲，受到国内外广泛关注和监察。 中药安全性是影响国计民生、社会和谐、医患关系的重大问题，柴胡是历代文献记载 为无毒的临床常用中药，然而近年来随着柴胡的临床不良反应报道日益增多，且多以 药物性肝损害为主，尤以日本大规模的“小柴胡汤”事件，柴胡的肝毒性已引起人们 的高度重视。 柴胡是伞形科(Umbelliferae)多年生草本植物, 以根入药。按性状不同分别习称北 柴胡(BulperumChineseDC)和南柴胡(B.ScorzonerifoliumWild)。柴胡始载于《本经》列 为上品，其味苦、辛，性微寒，归肝胆经。具有解表退热，疏肝解郁，升举清气之功 效。柴胡皂苷(saikosaponins，SS)是柴胡的主要化学指标和生物活性成份，根据其化 学结构不同可分为柴胡皂苷 a、b、c 和 d 等，以柴胡皂苷 d(SSd)研究发现 SS 药理活 性作用最强。大量研究证明，SS 具有镇静、止痛、抗炎、抗菌、保肝、护肾、抗癌、 抗病毒等药理作用。历代本草未将柴胡列为有毒之品，但在应用过程中一些医家逐渐 认识到柴胡亦有一定的毒副作用。张景岳《本草正》论述 “柴胡之性，善泄善散， 所以大能走汗，大能泄气，断非滋补之药。凡病阴虚水亏而孤阳劳热者，不可再损营 气，盖未有用散而不泄营气者，未有动汗而不伤营血者。营即阴也，阴既虚矣，尚堪 再损其阴否？”叶天士在《幼科要略》中提到“柴胡劫肝阴”，为后世所重视。 柴胡为临床常用药味，近年常有使用柴胡而引起药物性肝损害的临床报道，病人 出现肝炎、药物性肝损害、转氨酶升高及黄疸，肝组织活检证实为急性肝损害，停药 后肝功能恢复正常[1—3]。近来研究发现柴胡可使胸腺萎缩，免疫力下降。柴胡中乙酸 乙酯提取物的毒性最大[4—5]。柴胡品种混乱，不同品种之间毒性报道不一。柴胡在药 典规定的剂量、用法、品种里毒性不大，但当大剂量、长时间服用，则有明显的肝、 肾和血液系统毒性[6—7]；在临床上治疗肝硬化、慢性胆囊炎和肝炎后综合征时出现了 转氨酶异常、血胆红素异常、头晕目眩等毒副作用，逐渐引起医学界的重视[8—9]。特 别是日本大规模的柴胡中毒事件报道[10]不仅给人体带来损害，造成国家出口创汇损 失，而且国外先于国内发现中药毒性的后果是首先限制中药，继而是更加不信任中药。 这就将柴胡毒性研究提到议事日程上来，而且也从一个侧面提示本研究的必要性和紧 迫性。因此，正确认识和控制柴胡毒性，对继承、发扬、合理使用柴胡、规范临床用 药和促进产品开发具有重要的学术意义和社会经济意义，也为今后开展有毒中药安全 性评价工作提供切实、可行的研究思路和方案。 目前对柴胡的研究多满足于单纯的化学成分提取分离、结构鉴定、定量测定及其 药理作用和纯粹的毒性研究，对柴胡肝毒性的认识主要为其肝毒性的临床报道，实验 研究