染料木黄酮抗乳腺癌分子机制的研究进展.docVIP

染料木黄酮抗乳腺癌分子机制的研究进展 　　[摘要]　染料木黄酮是一种植物雌激素，可通过多种机制抑制乳腺癌的生长、转移，是一种很有前景的抗乳腺癌药物。本文对近年来国内外有关文献进行分析，简述了染料木黄酮抗乳腺癌分子机制的研究进展。 　　[关键词]　染料木黄酮；乳腺癌；分子机制；研究进展 　　[中图分类号]　R737.9 [文献标识码]　A [文章编号]　1674-4721（2012）12（b）-0021-02 　　染料木黄酮是一种植物雌激素，它广泛存在于大豆、蔬菜和水果中。大量流行病学、动物实验及体外实验均证实，染料木黄酮与乳腺癌的发生、发展及治疗相关。本文对染料木黄酮抗乳腺癌作用机制国内外最新研究进展进行综述。 　　1　抗雌激素及催乳素作用 　　雌激素可促进正常乳腺和乳腺癌细胞的生长和分化。染料木黄酮具有雌激素和抗雌激素双重作用，在内源性雌激素水平较低时表现为雌激素样作用，而在内源性雌激素水平较高时表现为抗雌激素样作用。染料木黄酮（＞10-5　M）能抑制乳腺癌MCF-7细胞的生长，长期接触染料木黄酮可导致ER　mRNA水平的下降和对雌二醇刺激的反应性下降[1]。PRL及其受体在乳腺癌中有表达，可影响乳腺癌细胞的生长和分化。正常乳腺细胞、良性增生细胞及乳腺癌细胞PRL受体表达增强且有增加的趋势，血清高水平PRL对乳腺癌细胞生长具有促进作用。PRL拮抗剂是乳腺癌治疗的潜在靶点，PRL可诱导乳腺癌MCF-7细胞Cyclin　D1和B1表达，促进细胞增殖。 　　2　诱导细胞周期阻滞作用 　　细胞周期的调控与肿瘤的发生、发展密切相关。诱导细胞周期阻滞，对肿瘤具有抑制作用。染料木黄酮可诱导MCF-7细胞G1/S、G2/M期阻滞。p27蛋白作用于G1/S转换期，可对细胞周期进行负调节。染料木黄酮可通过抑制RPTKs、PI3K、PDK、Akt/PKB、mTOR诱导乳腺癌细胞p27蛋白表达。Cyclin　E作用于G1晚期，与CDK2（周期依赖激酶2）形成复合物，可调控G1/S期转换。染料木黄酮可通过上调Rb基因表达，下调Cyclin　E表达抑制乳腺癌细胞增殖[2]。甲瓦龙酸对于DNA合成、细胞增殖起着重要作用，HMG-CoA可调节甲瓦龙酸的合成。乳腺癌HMG-CoA　还原酶表达增加。染料木黄酮可抑制乳腺癌MCF-7细胞HMG-CoA活性，抑制DNA合成。染料木黄酮可诱导乳腺癌细胞G2/M期阻滞，染料木黄酮可被CYP450酶代谢为THIF，激活p38MAP激酶，抑制Cyclin　B1（Ser147）、Cdc2（Thr161）的磷酸化，导致Cdc2/Cyclin　B1复合物失调。西米替丁（CYP450酶抑制剂）可阻断THIF的形成，抑制染料木黄酮诱导的G2/M期阻滞[3]。 　　3　抑制蛋白酪氨酸激酶活性作用 　　酪氨酸激酶抑制剂可干扰肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤细胞生长。染料木黄酮是一种广谱蛋白酪氨酸激酶抑制剂。染料木黄酮（5　μM）可下调乳腺癌MCF-7细胞TGF-α诱导EGF-R酪氨酸磷酸化水平[4]。染料木黄酮（100　μM）几乎能完全阻断胰岛素诱导的MCF-7细胞进入S期，并能抑制胰岛素依赖性蛋白酪氨酸磷酸化。 　　4　抗侵袭作用 　　恶性肿瘤细胞的侵袭是肿瘤发生转移的重要环节，染料木黄酮可抑制乳腺癌细胞的侵袭。Her-2/neu是癌症转移的一个关键蛋白，可诱导MMPs分泌。染料木黄酮可抑制Her-2/neu诱导的乳腺癌的侵袭与转移。MMP/TIMP失衡可导致细胞外基质降解，引起乳腺癌侵袭和转移。MMP-9、TIMP-1是调节细胞侵袭的两个重要效应分子。染料木黄酮可通过抑制NF-κB和AP-1活性，抑制uPA的分泌，　进而抑制乳腺癌细胞的迁徙和浸润[5]。染料木黄酮可通过激活Akt、FAK抑制乳腺癌细胞的生长、增殖和侵袭。PI3K/Akt信号转导途径与HER2/neu高表达密切相关，染料木黄酮可通过抑制HER2/neu介导的PI3K/Akt信号通路，降低p-Akt蛋白表达，提高阿霉素化疗MDA-MB-453细胞株的体外效果[6]。肿瘤细胞的转移涉及细胞黏附和形态改变，而肌动蛋白细胞骨架的重组在细胞黏附和形态改变过程中具有关键作用。有研究表明，染料木黄酮在体外抑制乳腺癌细胞的黏附与诱导肌动蛋白细胞骨架重组有关[7]。王树树等[8]进一步采用免疫印迹实验研究得出，染料木黄酮可通过抑制p38激酶活性，阻碍HSP27磷酸化过程，进而介导肌动蛋白细胞骨架的重组。 　　5　诱导分化作用 　　诱导分化是指在体内外分化诱导剂作用下，诱导恶性肿瘤细胞向正常或接近正常细胞方向分化逆转的现象。诱导分化是治疗肿瘤的新型疗法。染料木黄酮可诱导乳腺癌细胞分化，降低分化乳腺细胞的致瘤作用。乳腺癌化学预防最敏感的时期是青春期前，此时期给予染