头孢唑肟酯的合成研究..docVIP

头孢哇肟酯的合成研宄 ：周晓靓李美佳王荣先 】头孢唑肟酯是头孢唑肟的前体药，口服后能 够表现出更理想的胃肠吸收，本文以头孢唑肟钠为原料，从 制备特戊酸碘甲酯开始，经酯化反应后简单处理，直接制得 纯度较好的头孢唑肟酯，本制备方法简便，适于工业化生产。 关键词】头孢唑肟酯；化学合成；特戊酸碘甲酯 ABSTRACT Ceftiz rodrugofceftizoxim ation.Inthisexperi diumwasreactedwith undertheoptimizedc mepivoxilwithsatis tained. Themethodis tandcouldbescaledu oximepivoxilisthep ewithoraladministr ment,ceftizoximeso iodomethylpivalate ondition.Ceftizoxi factorypuritywasob simpleandconvenien ptoindustrialprodu ctionofceftizoximepivoxil. KEYWORDS Ceftizoximepivoxil ； Chemicalsynthesi s； Iodomethylpival ate 头孢唑肟酯是将口服不易吸收的头孢唑肟(CZX)制成C4 羧基的酯，口服后在消化道经非特异性酯酶水解释放头孢唑 肟而呈现抗菌作用。研究表明［1］，各种酯基中，特戊酸甲 酯(pivo xil)在口服后的胃肠吸收更加理想，是目前第三代 头孢菌素4位修饰最常用的酯。将头孢唑肟酯7位侧链的氨 噻肟酸上的2位的游离氨基与丙氨酸修饰可以制成双功能前 药头孢唑肟丙匹酯(CZX-AP)，该药目前在日本已经处于III 期临床阶段，具有很好的开发前景。 头孢唑肟酯可由头孢唑肟或其碱金属盐、有机胺盐与特 戊酸碘(氯)甲酯缩合制得，文献报道［2?4］的后处理方法 为柱层析方法，成本高，不利于工业化大生产。 以头孢 唑肟钠为原料，与特戊酸碘甲酯缩合后，不需柱层析，直接 用溶剂沉淀即得到符合标准的无定形产物。本方法具有操作 简便、安全、适用于工业化生产优点。1合成方法的选择 综合文献，合成方法见图1。 1头孢唑肟酯的文献合成方法在试验中，我们发现缩 合过程中使用的特戊酸氯甲酯性质比较稳定，但是反应活性 不高。特戊酸碘甲酯是无色透明液体，反应活性较高，但是 非常不稳定，在空气中或见光都会被氧化分解出碘元素，降 低缩合效率，反应中一般采用新鲜制备的特戊酸碘甲酯，如 果颜色变深，可以甲苯提取后，用亚硫酸氢钠溶液洗涤后， 减压蒸馏即可得到合格产品。 文献中报道［5?7］反应中使用的缚酸剂为碱金属碳酸 盐或1，8-二氮杂二环(5，4，0)H?■ —烯-7(DBU)等，经过试 验对比发现，使用K2C03可以迗到与DBU相当的收率而且价 格低廉，便于工业化。 2实验部分 核磁共振氢谱用V arianMercuryVx-300核磁共振仪测 定，TMS为内标。MAGNA-560FT-IR红外分析仪，高效液相色 谱仪(SSI)，配ODS柱(X 250mm)，流动相为乙腈：水(70: 20)，流速为/min,检测波长235nm。 特戊酸碘甲酯的合成［8］ 将碘化钠15g()和三氧杂环己烷3g()溶于125ml乙腈中 在室温搅拌下加入特戊酸氯甲酯0, 30m in内加完，加入过 程中有白色氯化钠固体析出。混合物在室温避光反应12?1 8h后，用5%亚硫酸氢纳溶液，蒸馏水轶洗。甲苯层干燥后 浓缩后减压蒸出产品(48?50°C/3mmHg)。 头孢唑肟游离酸的合成 称取头孢唑肟钠0,溶解于20ml水中，冰水搅拌下滴入 /LHC1酸化，调节pH至，将析出的白色沉淀滤出，乙酸乙酯 洗涤后，真空干燥器中干燥过夜，得到游离酸(92%)。 头孢唑肟酯的制备 250ml三口瓶中加入头孢唑肟钠，无水碳酸钾，混悬于 23ml干燥的DMF(二甲基甲酰胺)，降温至-15°C?-20°C，N 2 保护下，滴入特戊酸碘甲酯，避光状态下保持上述低温继续 反应，TLC监测反应进程。Rf=［乙酸乙酯：环己烷(3 : 1)］。 反应结束后，反应液倾入20 0ml冷水中，玻棒研磨成固体， 滤出后真空干燥得到类白色固体(77%)，HPLC含量83%。进 一步纯化将粗品溶解于15ml乙酸乙酯中，再滴入100ml异 丙醚中，析出白色沉淀滤出干燥既得精品，纯度94%(HPLC 面积归一法)，mpl30?132°C。 lH-NMR(DMSO-d6)： 6 (9H，s)，?(2H, m)，(3H, s)， (1H, d, J=),?(3H，m)，?(1H，m)，(1H, s), (2 H, brs), (1H, d, J=)o 元素分析计算值：C19