常用的氨基糖苷类抗生素链霉素streptomycin.PPT

第四十一章　氨基糖苷类抗生素 * 第一节 氨基糖苷类抗生素 由氨基醇环与氨基糖分子组成-配糖链=苷 * 1. 天然来源 来自链霉菌：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、新霉素等 来自小单孢菌：庆大霉素、西索米星、小诺霉素、阿司米星等； 2. 人工半合成：阿米卡星、奈替米星、卡那霉素B等 药物分类 主要特点 抗菌机制：抑制蛋白质合成，属于静止期杀菌药， G－＞G+，碱性环境中抗菌活性增强。 2. 穿透力弱，主要分布于细胞外液。 耐药性：细菌主要产生钝化酶，部分或完全交叉 耐药性。 胃肠吸收少，口服仅限肠道感染。全身感染必须 注射给药，大部分以原形肾排泄。 5. 不良反应多（四大不良反应）。 * 【抗菌作用与机制】 抗菌谱：强大抗菌活性：各种需氧G-杆菌，包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属和志贺菌属等； 对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用； 对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等G-球菌作用较差； 对MRSA和MRSE甲氧西林敏感的葡萄球菌（包括金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌）也有较好抗菌活性，但易出现耐药性； 对各组链球菌作用微弱 对肠球菌和厌氧菌无效。 若氨基糖苷类与β-内酰胺类抗生素合用，对肠球菌属、李斯特菌属、草绿色链球菌和铜绿假单胞菌可获协同作用。 氨基糖苷类抗生素的共性 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌剂。 杀菌特点： ①抗菌谱广，抗菌活性强，特别是对需氧G-杆菌的抗菌活性显著强于其他类药物。部分药品具有抗结核杆菌作用，但对厌氧菌无效； ②其杀菌速率和杀菌时程为浓度依赖性； ③PAE较长，且PAE持续时间呈浓度依赖性； ④具有初次接触效应（FEE），即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，即被迅速杀死，未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素，其敏感性明显降低； ⑤在碱性环境中抗菌活性增强。 杀菌特点 * 作用机制（mechanism of action） 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏 细菌死亡； 抑制细菌核糖体循环中的多个环节 抑制蛋白质的合成 杀菌； 刺激菌体产生致死量的羟自由基，诱发细菌死亡的级联反应 细菌死亡； 氨基糖苷类抗生素的共性 * * 抑制蛋白质合成环节 1）抑制30S和70S始动复合物形成 抑制蛋白质合成始动阶段 2）与30S亚基上的靶蛋白结合，错译密码，诱导错误匹配 合成异常、无功能的蛋白质 3）阻止终止密码子与核蛋白体结合 已合成 肽链不能释放 4）阻止70S核糖体解离 核糖体耗竭 氨基糖苷类抗生素的共性 * 氨基糖苷类抗生素的共性 【耐药性】 1．产生修饰氨基糖苷类的钝化酶 包括乙酰化酶、腺苷酰化酶和磷酸化酶，可通过磷酰化、腺苷酰化或乙酰化氨基糖苷类的氨基或羟基而使抗生素失活。 2．细胞膜通透性改变或细胞内转运异常 是产生自发耐药的主要因素。某些细菌（如铜绿假单胞菌）细胞膜存在多药耐药主动泵出系统，具有输出多种氨基糖苷类抗生素的活性，使药物的外排增多。G-菌固有的耐药性主要通过促进药物外排发挥作用。 3．靶位的修饰 氨基糖苷类的结合点在核糖体30S亚基上，耐药基因的突变使核糖体靶位点改变，使药物不能与30S亚基结合而导致耐药。 * 体内过程 1．吸收 药物脂溶性小，解离度较大，口服难吸收。口服可用于胃肠道消毒，碱性环境中作用强。多采用肌内注射，吸收迅速而完全，达峰时间约为0.5~2h。为避免血药浓度过高，不主张静脉注射给药。 2．分布 很少与血浆蛋白结合。不能渗入机体细胞，故在分泌液及组织液中的浓度均低，但在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中药物浓度下降缓慢。可透过胎盘屏障并聚积在胎儿血浆和羊水。不能透过血脑屏障。 3．代谢与排泄 几乎全部以原形经肾小球滤过排出，除奈替米星外，均不被肾小管重吸收，尿液中浓度极高，t1/2约为2~3h，肾衰患者可延长20~30倍以上，应酌情降低剂量或延长服药间隔。 氨基糖苷类抗生素的共性 * 氨基糖苷类抗生素的共性 【临床应用】 主要用于敏感需氧G-杆菌所致的严重感染，其中链霉素、卡那霉素可用于结核病的治疗。 1．敏感需氧G-杆菌所致的全身感染 如呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染及骨关节感染等。针对G-杆菌引起的败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，需联合应用广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹诺酮类等。 2．联合用药治疗G+菌的感染 对于肠球菌属或草绿色链球菌所致心内膜炎以及金黄色葡萄球菌与表