高免疫原性 T 细胞抗原表位预测方法的研究-生物信息技术专业论文.docxVIP

A Dissertation Submitted in Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree of Doctor of Philosophy of Engineering Computational prediction of T-cell epitopes with high immunogenicity Candidate ：Cai Ruikun Major ：Bioinformatical Technology Supervisor：Prof. Liu Manxi Prof. Zhou Yanhong Huazhong University of Science and Technology Wuhan 430074, P.R.China May, 2012   独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本人完全意识到，本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。 本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。  本论文属于 保密□，在 年解密后适用本授权书。 不保密□。  （请在以上方框内打“√”） 学位论文作者签名：指导教师签名：日期： 年 月 日日期： 年 月日 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 I 摘 要 T 细胞抗原表位是 T 细胞抗原上具有特殊功能的肽段，能够特异性地被 T 细胞 识别，从而激起 T 细胞免疫应答。因此，研究 T 细胞抗原表位不仅有助于了解传染 性疾病、自身免疫性疾病、过敏反应以及肿瘤等疾病的免疫应答机理，而且对计算 机辅助疫苗设计起到推动作用。生物信息技术的迅猛发展为研究 T 细胞抗原表位提 供了有效途径。针对目前 T 细胞抗原表位的研究现状，本文选择了其中的几个热点 问题进行了研究。主要工作如下： （1） 结合序列信息和结构信息预测抗原表位是抗原表位预测工作的发展方 向。HLA-A2 分子是人群中普遍存在的一种 MHC I 类分子，选择 HLA-A2 结合的抗 原肽作为研究对象，对抗原肽的氨基酸理化性质以及其与 MHC 结合时的能量项进行 了挖掘。为了避免使用的特征存在冗余，影响到分类的效率和性能，利用最大相关 最小冗余（MRMR）的方法对特征进行了筛选，最终筛选出了 50 个具有较高辨识能 力的特征，构建了一个针对 HLA-A2 类分子抗原肽的预测方法。预测结果表明筛选 出的特征能够有效地识别 HLA-A2 类分子结合的抗原肽。 （2） I-Ag7 分子和 HLA-DQ8 分子是小鼠和人类体内与 I 型糖尿病有关的 MHC II 类分子。为预测这两类 MHC 分子限制性抗原表位，开发了 GPS-MBA 软件包。将 吉布斯取样算法进行了改进，获得了抗原表位的核心序列，又使用 GPS 算法对这些 核心序列进行打分，构建出预测模型。经过了全面的评测和比较，发现 GPS-MBA 的性能要优于同类型软件。使用此软件可以预测出大量潜在的 I-Ag7 和 HLA-DQ8 抗 原表位。另外，设计了 I 型糖尿病的抗原表位数据库(TEDB)，其中包含了所有的经 过实验验证或预测出的与 I 型糖尿病有关的抗原表位。 （3） 为了验证阴性选择假说、研究抗原表位的免疫原性，分别针对人类和小 鼠两个宿主，分析了外源 T 细胞抗原表位和非抗原表位肽段与宿主蛋白质序列之间 的相似性。利用序列比对的方法，发现仅仅有极少量抗原表位与宿主蛋白质序列相 似，这个数量低于非抗原表位肽段与宿主蛋白质序列相似的数量。这个结果表明， II 外源 T 细胞抗原表位与宿主蛋白质序列相似性低，提示了使用与宿主蛋白质序列相 似性低的抗原表位做疫苗可以有助于降低交叉免疫反应的概率、增强疫苗免疫原性、 触发抗原特异性免疫应答。 （4） 为了进一步开发蛋白酶体酶切位点预测软件，以便提高预测抗原表位的 准确度，开展了对现有预测软件的评估工作。目前已经有多种方法和软件对蛋白酶 体酶切位点进行预测，比较常用的软件有 PAProC、MAPPP 与 NetChop。使用统一 的数据集对这三个软件进行性能评测，结果表明 NetChop 软