临床医学毕业直肠癌周围神经浸润的研究现状.docVIP

XX大学 毕业论文 直肠癌周围神经浸润的研究现状 姓 名： 2014年6月25日 直肠癌周围神经浸润的研究现状 直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，占消化道恶性肿瘤发病率的第2位, 且有逐渐增高的趋势。随着医学的发展，直肠癌外科治疗有了更为丰富的内容， 总体疗效也有了一定的提高。但是直肠癌术后局部复发率仍然较高，预后也不尽 人意。影响直肠癌局部复发、转移和预后的因素有多种。研究发现，在某些上皮 来源的恶性肿瘤如前列腺癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌等组织中，常见癌对神经组 织的浸润，是引起癌肿局部复发和预后不良的重要因素[l-3]o在直肠癌中的神 经浸润亦具有重要意义。 1神经周围浸润的定义及背景 周围神经由3层膜所覆盖，即外膜、束膜及内膜。肿瘤沿周围神经浸润 (perineural invasiveness, PNI)是指肿瘤细胞包绕神经纤维，并进入神经束膜内沿 其扩展的局部浸润转移现象。近来神经周围浸润作为癌症预后评价因素在H本受 到特别关注。PNI自18世纪中叶就为人们所认识，并且在胰腺癌、胆囊癌、前 列腺癌、食管癌以及头、颈部的癌症方面得到了详尽的研究。在直肠癌神经周围 浸润的研究上，国外也有不少的报道，但在国内关于直肠PNI的研究和报道还 很少见。 2嗜神经浸润肿瘤的分子生物学机制 早期研究认为在神经束周围可能存在一种淋巴管样的组织间隙，称为神经 周间隙。它缺乏上皮衬里，组织阻力较弱，利于肿瘤细胞沿其浸润和扩散。但它 不能很好地解释PNI的发生机制。近年大量研究发现一些生物活性分子在PNI 中发挥着重要作用。 神经生长因子(nerve growth factors, NGFs) NGFs是一族多肽分子，可促进神经细胞的生长、增殖，在肿瘤发生和免 疫调节等方面也有重要作用。正常情况下，外周神经中的雪旺氏细胞可合成高浓 度的NGFs,起抑制神经元及周围其他非神经性细胞凋亡的作用。前列腺癌、乳 腺癌和胰腺癌等肿瘤细胞均可合成NGFs,并通过白分泌和旁分泌作用于周围的 基质成分，来调节肿瘤的生长、分化和浸润行为，包括肿瘤的嗜神经浸润［4］。 NGFs在前列腺癌、胰腺癌和胆管癌等肿瘤中过量表达，并介导肿瘤细胞和神经 及神经相关细胞间的相互作用，参与肿瘤的嗜神经浸润和脑转移［5］o但对小细 胞肺癌这种侵袭性很强的神经内分泌肿瘤的研究发现NGFs对神经内分泌来源 的肿瘤具有抗增殖，促分化的生物活性。这可能是由于NGFs在各肿瘤的表达和 作用机制存在一定的差异。NGFs在直肠癌方面的研究尚未见报道，对于直肠癌 的神经浸润作用有待进一步研究。 基质金屈蛋口酶(martix mctailoprotcinasc, MMPs) MMPs是一族锌依赖性的内源性金属蛋白酶，包括明胶酶A、B,间质胶 原酶等，主要参与细胞外基质成分的降解，促进肿瘤细胞的浸润和转移。大部分 MMPs由细胞合成并分泌。但是近年研究发现了一组结合于细胞膜的MMPs,称 为膜结合基质金属蛋白酶(membrane bound MMPs, MT MMPs),可激活明胶 酶A(即MMP 2)o Hensel等［6］在对屮枢神经系统肿瘤的研究屮发现 MT MMPs参与神经胶质瘤的瘤细胞在髓质中的移动，证实MT MMP 1 mRNA在星形胶质瘤细胞瘤的表达明显升高，并认为胶质瘤细胞有沿白质中的 有髓神经纤维束扩散转移的特性，可能与MT MMPs(主要是MT MMP 1)有 关。在部分非神经来源的恶性肿瘤中也存在MT MMPs的过量表达，并可参与 肿瘤嗜神经浸润和脑转移的发生过程。MT MMP 1 mRNA及其蛋白在前列腺 癌的脑转移细胞株DU 145中也有表达［7］oMatsushima等［8］则将MT MMPs 应用于临床研究，利用RT PCR技术对直肠癌神经浸润情况进行术前评估的临 床研究，发现在神经浸润阳性的直肠癌患者中MMP 7 mRNA的表达明显高于 阴性患者，并提出MMP 7 mRNA可作为检测直肠癌神经浸润的良好临床指标, 并为可能发生神经浸润的肿瘤提示预后。 这些研究结果显示MT MMPs可能通过激活明胶酶A,在肿瘤嗜神经浸 润性和脑转移的发生过程中发挥重要作用。 神经黏附分子(neural cell adhesion molecule, N CAM) N CAM是一种膜糖蛋白，主要表达于神经细胞和神经内分泌肿瘤，在肿 瘤细胞的分化、迁移、扩散和转移等方而均发挥着重要作用。Kamcda等［9］在 研究胰腺癌嗜神经浸润性时发现，神经浸润部位的神经细胞和肿瘤细胞Z间有神 经束膜和神经内膜，而这两种组织并不表达N CAM,表明N CAM在胰腺癌 沿神经浸润性中的作用有限。Franca和Cavaliaro等［10-11］学者的体外细胞学 研究表明N CAM在腺样囊性癌和胰腺癌中的作用