钙调神经磷酸酶抑制剂对压力超负荷性心肌肥厚心衰小鼠左心室跨壁l型钙电流的调节药理学专业论文.docxVIP

录中文摘要 录 中文摘要 j ．1 英文摘要 ．．． 6 英文缩写 12 研究论文钙调神经磷酸酶抑制剂对压力超负荷性心肌肥厚、心衰小鼠 左心室跨壁L．型钙电流的调节 引言 1 3 第一部分钙调神经磷酸酶抑制剂对小鼠压力超负荷性心肌肥厚、 心衰模型血流动力学的影响 前言刖吞 一ll44 材料与方法 ．．1 5 结果 o 一1 7 附图 20 讨论 ．．26 小结 一28 参考文献 。28 第二部分钙调神经磷酸酶抑制剂对心肌肥厚小鼠左心室跨壁 动作电位的调节 前言刖舌 。330O 材料与方法 ．．3 1 结果 33 附图 36 讨论 ．．37 小结 ．．3 8 参考文献 39 第三部分钙调神经磷酸酶抑制剂对压力超负荷性心肌肥厚、心衰小鼠 左心室跨壁L．型钙电流的调节 —】L—jL． 刖舌 ．．．． ．4 1 材料与方法 ．．42 结果 结果 43 附图 ．．． ．45 讨论 50 小结 ．．52 参考文献 53 结 论 ．56 综 述Calcineurin信号转导通路在心肌肥厚、心力衰竭发展中的 调控 57 致 谢 ．．79 个人简历 80 中文摘要钙调神经磷酸酶抑制剂对压力超负荷性 中文摘要 钙调神经磷酸酶抑制剂对压力超负荷性 心肌肥厚、心衰小鼠左心室跨壁L．型钙电流的调节 摘 要 心肌肥厚、心衰常常伴发心律失常，特别是心衰时严重的室性心律失 常致心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)的发生率大大提高，成为 心血管病死亡的主要原因。最新资料显示我国SCD发生率平均为41．84 例／10万人，以13亿人口推算，SCD高达54．4万例／年，居各国之首。自 从1 998年Molkentin等提出细胞内Ca2+i／CaM／Calcineurin／NFAT信号传 导通路的激活是产生病理性心肌肥厚和心衰的重要机制以来，越来越多的 实验发现这条钙信号通路的激活亦是造成病理情况下心肌细胞电生理重 构的原因。 我ffJd,组前期实验表明，在小鼠心肌肥厚，心衰发展过程中动作电位 (AP)延长形式不同，心肌肥厚阶段外膜下细胞APD延长超过内膜下细 胞，AP跨壁复极梯度消失；而心衰期主要的变化是内膜AP的延长，造 成内、外膜下心肌细胞复极离散度增大：应用Calcineurin抑制剂环孢素 A(CsA)后，明显上调了左心室内膜下和外膜下细胞k，地。w，五。的水 平，缩短了内膜下细胞APD，心衰心脏增大的AP跨壁异质性得到了部 分逆转，即异质性减小(见师晨霞博士论文)。那么心肌肥厚阶段AP跨 壁异质性减少是否也和CaN通路有关?心肌肥厚、心衰是个动态发展的 过程，我们推测在不同的肥厚模型，甚至同一模型的不同阶段，该信号通 路活性、致肥厚作用和对心脏电生理特性的影响可能并不完全相同。 本实验拟在压力超负荷小鼠心肌肥厚、心衰模型上，应用环孢素A (CsA)，阻断Calcineurin信号通路，通过测定心脏血流动力学及膜片钳技 术记录左室游离壁内、外膜下细胞AP和尼和L的跨壁变化，试图评价这条通 路在心肌肥厚、心衰发展过程中对心脏的功能和电生理特性的影响是否相 同。 第一部分钙调神经磷酸酶抑制剂对小鼠压力超负荷性心肌肥厚、心衰模 型血流动力学的影响 中文摘要目的：采用压力超负荷小鼠心肌肥厚、心衰模型，通过整体模型给予 中文摘要 目的：采用压力超负荷小鼠心肌肥厚、心衰模型，通过整体模型给予 CaN特异性抑制剂CsA，试图评价这条通路在心肌肥厚、心衰发展过程 中对心脏功能所起的作用是否相同。 方法：(1)动物模型的制备：将4周龄，体重(20a：2)g的小鼠麻醉后 开胸，对主动脉弓进行结扎，致主动脉弓狭窄65％．70％，使左室后负荷 增加，建立压力超负荷性心肌肥厚、心衰模型。(2)实验分组：选取术后 5周、11周分别作为肥厚期、心衰期的考察点。分别于术后第3周、第9 周皮下注射CsA，25mg／kg，2次／天，持续2周，即Band5w+CsA、 Band5w+Veh、Bandl lw+CsA、Bandl lw+Veh组。为了进一步说明CsA 对于正常和病理状态下心脏作用的选择性，在Sham组中设与Band组同 期的治疗组和溶剂对照组，即Sham5w+Veh、Sham5w+CsA、Shaml 1、Ⅳ+Veh 和Shaml 1w+CsA组。(3)对于手术各组分别检测体重、摄食量、心质量 指数、肺质量指数、血流动力学参数：SBP、LVSP、LVEDP、dp／dt max、 dp／dt min，并与同期假手术各组进行比较。 结果：(1)5周各组动物一般状态较好，无死亡，体重、摄食量均无 显著性差异。与同时期Sham组相比，Bandl lw+Veh和Bandl lw+CsA组 动物体重和摄食量明显减少(尸O．01)。(2)同Sha