遗传药理学 周宏灏主编.pdfVIP

第 1 页 第一节　　　　遗传药理学的定义和历史 一 、遗传药理学的定义 影响个体对药物的反应有很多因素，如遗传、环境、食物、一般健康状态等，其中最重要的 决定性 因素是遗传 。遗传药理学是研 究 由遗传变异 引起 的药物反应异常 的学科 。 “遗传药理 学 ”源于英文“ ，由“ ，药 物 和“ ”遗传学组合而成 。其广义 定义是研究任何有生命 的物种 因先天性遗传变异而发生 的对外源性物质 （ ）反应异 常的学科。因此，遗传药理学的原则适用于所有的生物体，包括细菌、昆虫、哺乳动物、植物等， 也涵盖 了所有外源性物质 。这符合古希腊语 “ ”一词的含义，其时 “ 一词包 括魔 力、药物、毒物 之 意 ，也就 是 说 ，不仅 仅 是 指 药物 ，意在“外源性物质 ”，即在宿 主 体外生成的具有生物活性的物质，与 “内源性物质” ）如激 素等相 对应 。 在现代 ，前缀“ ”常表示狭义的药物，因此，遗传药理学实际上被限定为研究机体 的遗传变异 引起 的药物反应异常 的学科 。而环境化合物 引起 的各种反应称为 “生态遗传 学 ” ，有时也用“毒物遗传学 ” ）或 者“环 境遗 传 学 ” ）等 。 药物基 因组 学（ ）是 年在人类基 因组计划获得进 展 的基础 上提 出 的，它也是研究人类基 因在药物反应 中的作用 ，其研 究范围比遗传药理学广泛 ，它涉及整个基 因组 中所有编码与药物代谢、体 内转运、效应有关的蛋 白质 的基 因，而遗传药理学则主要集 中 研 究 引起药物反应个体和群体差异 的变异基 因。但是 ，两者都是研 究遗传在药物反应 中的作 用，同为一个学科，相互涵盖、相互补充。 二、遗传药理学的起源和发展 遗传药理学起源于 年间。其时，德 国和瑞士的生理学和化学家首先发现 ，大 多数药物在人体 内先转化为不 同的化合物 ，然后排 出体外 。英 国学者 提 出，体 内的酶 参与 了外源性物质在体 内的转化过程 ，并认定缺 乏这类酶 的个体不能使药物在体 内转化 。在 这 个 时期 ， 发现遗传基本定律 。随后 ， 和 法 国学 者 等 相 继提 出关 于遗 传物质在药物 的体 内转化 中起决定作用 的理论 ，几乎 同时还提 出体 内药物转化酶 的功能与遗 第 2 页 传物质有关。 于 年进一步指 出，缺损基 因的遗传可引起特异性酶缺失 ，从而导致 诸如 白化病（ 、尿黑酸尿（ 胱 氨 酸尿（ 、戊 糖 尿（ 等疾病 ，他称这些异常为“先天性代谢缺 陷”，并在 年指出，个体对药物反应的差异是遗传 结构的差异所致 。 世 纪 年代后期 ，从镰状细胞性贫血和镰状 细胞性状 的研 究首次找 到直接证据说 明个体对其环境 的反应直接 与蛋 白有关 ，并证 实这种疾病从父母 向子代 的遗传 是常染色体 遗传 。 遗 传 药理 学较 重 要 的发展 时期 是在 世 纪 年 代 。 年 ， 双 螺 旋 结 构 理 论 面世 ，从而确立 了遗传的分子学基础 。 年 ，人类染色体被显影 ，染色体数被确定，并迅 速 阐明染色体 畸变 （费城染色体 ）引起慢性髓细胞性 白血病 。这些发现促进 了生物 医学遗 传 学 的研 究 。随后 ，电泳技术 的应用和色谱方法 的发展又使得 复杂 蛋 白和较小分子 蛋 白的 分离和分析得 以实现 ，其结