姜黄素-寡核苷酸缀合物及姜黄素-氨基酸单酯的合成研究-药剂学专业论文.docxVIP

贵阳医学院 贵阳医学院 2011 届硕士研究生毕业论文 第 第 PAGE 10 页 共 83 页 姜黄素-寡核苷酸缀合物及姜黄素-氨基酸单酯的合成研究 * 专 业：药剂学 研究生：杨 燕 导 师：汤 磊 教 授 摘要：前列腺癌是老年男性中较常见的恶性肿瘤，目前医学界尚无能够彻底 治愈该病的方法。而姜黄素作为一种天然来源的酚类化合物，药用历史悠久，因 其抗癌谱广、毒副作用小，是一种有广泛应用前景的新药，美国国立肿瘤研究所 已将其列为第 3 代肿瘤化学预防药物。且随着广大学者对姜黄素的深入研究，发 现其对前列腺癌也有一定的治疗作用。因此，我们以姜黄素为母体，经结构改造 来寻找高效、低毒、且具有更好抗癌活性的姜黄素类衍生物。 本论文主要进行了以下几个方面的研究工作：1、为了提高药物的主动转运 过程，我们以姜黄素为母体结构，保留其一侧酚羟基，通过另一侧的酚羟基引入 具有生物相容性的 L-氨基酸，合成姜黄素-氨基酸单酯类前体药物。2、为了使药 物具有高度靶向性，我们分别用化学合成法与固相合成法，在经结构修饰后的姜 黄素分子中引入一段长为 20bp 的反义寡核苷酸，合成姜黄素-寡核苷酸缀合物。 3、以人前列腺癌 DU-145 细胞为模型，用所合成的不同浓度的 Boc-苯丙氨酸姜 黄素单酯，在此细胞模型上进行药理活性测试，分别利用细胞生长曲线的测定、 MTT 比色法两种方法，对化合物的抗癌活性进行初步评价。 通过上述研究工作，本论文最后建立了三条主要合成路线。通过药理活性测 试的结果，发现所合成的 Boc-苯丙氨酸-姜黄素单酯具有一定的抗癌活性，为本 研究的后续工作奠定了基础。 关键词：前列腺癌，姜黄素，前体药物，L-氨基酸，反义寡核苷酸，合成 * 国家自然科学基金 一、前 言 前列腺癌（prostatic carcinoma，prostatic cancer，英文简写为 PCa）是男性生 殖系统最常见的恶性肿瘤，发病随年龄而增长，因此它已成为老年男性中较常见 的疾病；此外，其发病率也有明显的地区差异：在西方国家，该疾病发病率在男 性恶性肿瘤患者中居第二位[1]；在工业化国家，它的发病率和死亡率仅次于肺癌； 东方人发病率通常较低，但是随着生活水平的不断改善，人口寿命的延长，诊断 水平的提高，我国的前列腺癌发病率却也呈上升的趋势[2]。 前列腺癌分为雄激素依赖型和雄激素非依赖型，前者分化度高、恶性低，去 除雄激素后发生凋亡；而后者分化度低、高度恶性，对去除雄激素无反应，发生 转移后对常规肿瘤化疗药物治疗不敏感，死亡率高。对于不同类型的前列腺癌， 常采用不同的药物进行治疗[1]： 1.1 雄激素依赖型前列腺癌的治疗药物可分为两大类：雄激素拮抗剂和睾酮生 成抑制剂。 （1）雄激素拮抗剂，从结构上可分成非类固醇和类固醇类。其代表药物有氟 他胺、比卡鲁胺、醋酸氯羟甲烯孕酮等。其中氟他胺作为前列腺癌的一线治疗药 物，其作用机制主要是与雄激素竞争雄激素受体，阻止雄激素在其靶位点上表达 活性，从而抑制雄激素依赖型前列腺癌细胞的生长。因此此类药物不会降低体内 的雄激素水平，不会产生体虚、乏力、心悸、潮红等症状，患者可以保留一定的 体力来自理生活，提高了患者的生活质量[2]，但是偶有病人会出现乳房女性化等 不良反应。 （2）睾酮生成抑制剂，其代表药物有黄体生成素释放激素拮抗剂、17α-羟化 酶/17，20 裂解酶(CYPl7)抑制剂等。这类药物主要通过抑制垂体释放作用于睾丸 间质细胞的黄体生成素而抑制睾酮产生，使血中睾酮浓度降到去势水平，间接干 扰了前列腺癌的进展，从而达到治疗前列腺癌的目的。因此，这类药物最大的缺 点就是由雄激素抑制引起的雄激素停止反应如：骨质疏松性骨折，脸潮红，虚弱 等[3]。 1.2 雄激素非依赖型前列腺癌的治疗药物可分为四大类：酶抑制剂、抗转移药、 抗增生药和促凋亡药。 （1）酶抑制剂，前列腺癌患者体内有多种酶发生变化[4]，其中几种已成为实 验治疗雄激素非依赖型前列腺癌的新靶标。研究最多的是尿激酶胞浆素原活化因 子的竞争性抑制剂。尿激酶胞浆素原活化因子[4]能降解肿瘤细胞间基质，使细胞 易扩散转移和增生，抑制其活性，能明显抑制肿瘤生长速度。但是目前这类药物 临床应用的资料并不是很多，主要还是集中在实验研究方面。 （2）抗转移药，代表药物是雌莫司汀磷酸钠(磷酸雌二醇氮芥)。这类药物用 于晚期前列腺癌患者，主要是通过抑制血管的生长、抗信息传递、抗细胞粘附及 抑制细胞外基质降解等发挥作用。虽然其毒性较低，但是也有短期恶心、呕吐、 腹泻，少数人还有血小板减少、白细胞减少等副作用。 （3）抗增生药，代表药物主要是维生素 D 及其同系物。这类药物主要通过 抑制肿瘤细胞的增生来达到治疗前列腺癌的目的。但可引起恶心、