miRNA与胎盘发育的相互功能调控及其在早期复发性流产中的研究进展.docxVIP

miRNA与胎盘发育的相互功能调控及其 在早期复发性流产中的研究进展 汤丽莎崔毓桂 连云港市妇幼保健院生殖中心南京医科大学生殖医 学国家重点实验室 关键词： 微小RNA;自然流产;胎盘; 收稿日期:2016-12-26 基金：连云港市卫生局科教兴卫基金课题 Received： 2016-12-26 微小RNA (mi RNA)是一类高度保守的内源性非编码RNA,通过与靶基因的 3, -UTR区进行互补配对，在转录后水平通过翻译抑制或者靶基因降解来调节基 因表达体外研究也证实，一些nd R7A在调节滋养层细胞的增殖、凋亡、 侵袭和血管生成中有重要调节功能。在异常妊娠胎盘组织中发现多个mi R-NA 的异常表达。自然流产是妊娠期常见的并发症之一，发病率达10%~15%,其屮 80%以上的流产发生在妊娠12周之前，涉及遗传因素、自身免疫因素、解剖学异 常因素、感染因素、环境因素、内分泌因素等，确切的病因和发病机制复杂，许 多方面尚不清楚，尤其早期复发性流产在遗传特性、发病机制、预防、干预等方 面还有很多问题有待探索，已成为生殖医学领域研究的热点和难点。近年来研究 固提示，mi RNA在复发性流产的发生机制屮发挥重要作用。本文就mi RNA在 发育早期胎盘中的表达和功能、被调控因素和早期复发性流产的发生机制作一综 述。 1 mi RNA在胎盘中的表达和功能 近年来已有研究在人类胎盘屮发现mi RNAs的表达史。，同时在绒毛滋养层细胞 中发现了 Dicer酶、Argonautc2等与mi RNA生物合成有关的关键分子，证实了 人类胎盘中存在mi RNA的生物合成途径臣1。在滋养层细胞原代培养中，发现在 妊娠早期和妊娠晚期阶段许多mi RNAs的表达水平存在显著差异凹，表明mi RMs在不同时期的胎盘发育与滋养层细胞活动中发挥相应的生物功能和作用。 在人类胎盘屮发现的mi RNA屮，一些mi RNAs的表达是在胎盘发育不同阶段以 短暂的和/或组织特异性方式存在，这些表达所调控的胎盘发育与滋养层细胞活 动功能相一致，譬如位于19号染色体的3个mi RNAs集合簇，C19MC簇、C14MC 簇和mi R-371-3簇，自早期妊娠至足月的进程中，滋养层细胞C19MC簇和与其 毗邻的mi R-371-3簇的mi RNA表达水平逐渐显著增加,而C14MC簇mi RNA的 表达水平逐渐显著下降in。 1. 1 mi RNA与细胞增殖和细胞凋亡 Dicer是mi R-NA生物合成有关的关键分子之一，其在妊娠早期胎盘中的大量表 达提示mi RNA在滋养细胞中发挥重要的作用，在妊娠早期，对胎盘滋养细胞实 施小干扰RNA (si RNA)介导的Dicer敲除，发现信号分子ERK、SHP-2的表达 显著增加，而ERK、SHP-2已经被证实促进滋养细胞增殖和有丝分裂固，提示在 妊娠早期，Dicer依赖的ini RNA通过生长因子信号的抑制对细胞增殖发挥负效 应。以上是mi RNA调控细胞增殖的间接证据，直接证据是一些mi RNA已被证明 能够抑制滋养细胞增殖，小鼠动物实验宜发现，过表达mi R-450a-3p可以诱导 BUB1下调，而BUB1的功能是促进细胞的分化和增殖，推论mi R-450a~3p通过 调控靶基因BUB1发挥抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、干扰胚胎发育的作用。列 一项研究回发现，妊娠小鼠敲除mi R-675后，胎盘大小显著增加，同时出现包 括胰岛素样牛长因子-1 (IGF-1)受体在内的数个靶基因上调，IGF-1己知的功 能是促进增殖和抑制滋养层细胞凋亡，因此，mi R-675可能通过抑制IGF信号 抑制胎盘生长。还有研究［10］发现,mi R-29b通过下调Bcl-2家族成员MCL1的 表达诱导滋养细胞凋亡mi R-182通过调节靶基因F0X03a起到抗滋养层细胞凋 亡的作用［11］。 另一方面，研究提示有些mi R7A对细胞增殖和存活具有促进作用，例如mi R-378a-5p通过调控Nodal促进HTR-8/SVNE0细胞的增殖和存活，在妊娠早期促 进胎盘种植和发育，Nodal是转化生长因子(TGF-B)家族的成员，抑制细胞增 殖并且促进细胞凋亡，在滋养层细胞被证实是介导mi R-378a-5p效应的靶基因; 与mi R-378a-5p相似，mi R-376c通过结合靶基因Nodal和TGF- B ,分别抑制 激活素受体样激酶5 (ALK5)、激活素受体样激酶7 (ALK7)和TGF-3 I型受体 的表达，促进滋养细胞增殖和存活［12］。mi R-141在妊娠早期胎盘滋养层细胞 屮高表达，在JEG-3细胞屮，将mi R-141完全沉默后，出现细胞增殖抑制，提 示mi R-141促进滋养层细胞的增殖功能［13］。 由此得知，