慢性乙肝长期抗病毒治疗策略探讨.doc

PAGE PAGE 1 慢性乙肝长期抗病毒治疗策略探讨 慢性需长期治疗 近年来,随着防治水平的不断提高,关于慢性乙肝治疗目标和治疗终点的讨论也逐渐深入。早期广泛使用的肝功能指标已被认为是对临床结局缺乏预测作用的中间指标,而更受关注的是慢性乙肝最终结局——肝硬化、肝癌及其相关死亡。 在此基础上,国内外纷纷就慢性乙肝的治疗达成共识,对我国尤其具有指导意义的是,2005年版的亚太慢性乙肝治疗共识,以及2005年底发表的中国慢性乙肝防治指南。在这些指南中都特别指出,慢性乙型肝炎治疗的总体目标为最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌(HCC)及其并发症的发生,改善生活质量并延长生存时间。 近来新的数据表明,HBV复制水平与最终的临床结局如HCC、失代偿性肝硬化密切相关。治疗的首要目标应是抑制HBV复制,减轻坏死炎症反应,阻止纤维化进展,延缓肝硬化进程并预防并发症,如HCC。彻底清除HBV是最终的治疗目标,但无论是新一代核苷类似物还是聚乙二醇化干扰素,亦或免疫调节剂联合抗病毒治疗,都难以达到这个终极目标。 根据可操作性可将治疗分为三阶段:①HBV复制得到抑制,肝脏坏死炎症减轻,纤维化稳定或逆转,但仍存在再活动危险;②持续抑制病毒复制的同时获得有效的免疫应答,大部分被感染肝细胞得到清除,对于HBeAg阳性患者则发生HBeAg血清转换,病情出现反复的风险较低;③HBV复制受到完全抑制,HBsAg出现阴转或血清转换,肝脏坏死炎症病变完全消失,患者无乙肝再活动风险。 当前被批准用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物,如拉米夫定等核苷类似物和干扰素通过治疗都能在一定程度上达到治疗的第一阶段目标。但若要获得有效的免疫应答,如HBeAg血清学转换仍需较长时间,在治疗前ALT水平较高的患者中亦是如此。 HBeAg阳性慢性乙肝患者HBeAg阴转或血清学转换是一个重要的治疗终点。HBeAg阳性患者接受聚乙二醇化干扰素治疗48周,HBeAg血清转换率约为30%,拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等核苷类似物治疗1年的HBeAg血清转换率为20%~30%。HBeAg阳性慢性乙肝患者无论采取何种治疗方案,1年后仍有70%的患者不能产生HBeAg血清学转换,如果停药则几乎全部面临病毒学反跳。即使在获得血清学转换的患者中,也有20%在停药后出现病毒学反跳。另一方面,随着核苷类似物治疗时间的延长,出现HBeAg血清学转换的患者比例逐步升高。因此,大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗以获得持久的病毒学应答。 HBeAg阴性慢性乙肝合适的治疗终点尚在摸索中,无论是干扰素,还是拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等核苷类似物,经过1年的治疗后停药,几乎所有患者均会出现病情反跳。HBeAg阴性慢性乙肝患者接受普通干扰素治疗(疗程5~12个月)的研究显示,治疗应答(ALT正常,HBVDNA低于杂交法的检测水平,即106copies/ml)率为54%,但在停止治疗后1年,应答率就降至24%,停止治疗7年后(中位时间),应答率仅保持在18%。同样,Marcellin等进行的有关聚乙二醇化干扰素α-2a治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者的研究亦显示,治疗48周,停药24周时获得持续生化学应答者的比例为59%,持续病毒学应答(HBVDNAlt;20000copies/ml)者占43%,而达到更严格标准的持续病毒学应答(HBVDNAlt;400copies/ml)者仅占19%。因此,HBeAg阴性患者试图通过短期抗病毒治疗(≤1年)获得持久的病毒学应答是不现实的。 现有循证医学证据支持长期治疗策略 目前已经有越来越多的循证医学证据支持慢性乙肝的长期抗病毒治疗策略。有关拉米夫定长期治疗的研究资料最丰富。Dienstag等的拉米夫定5年研究表明,HBeAg阳性慢性乙肝患者的血清学转换率随抗病毒疗程的延长而逐年升高。在未发生变异的患者中,第4、5年时维持在60%的高HBeAg血清学转换率(YMDD变异者中为17%),83%未发生YMDD变异的患者出现组织学纤维化评分改善,所有患者中有63%获得肝脏纤维化评分改善。 另一项著名的前瞻性对照研究在晚期肝纤维化患者(肝硬化患者比例60%)中进行(4006研究)。结果显示,长期拉米夫定治疗可阻止HCC发生,减少失代偿肝硬化并发症。治疗期间,拉米夫定可显著改善慢性乙肝患者的临床及病毒学状况,并降低了死亡率。该研究在治疗第36个月时进行的第二次中期分析显示,拉米夫定与安慰剂在延缓疾病进展及降低HCC风险方面有显著差异(分别为7.8%对比17.7%,P=0.001和3.9%对比7.4%,P=0.002)。该研究首次证实,维持HBVDNA长期抑制对阻止甚至逆转慢性乙肝进程具有重要意义。