巨噬细胞抑制因子1在消化道肿瘤中的研究进展.docxVIP

巨噬细胞抑制因子J在消化道肿瘤中的研究进展 王莉 李积德 赵君慧(通讯作者) 吴密璐 祁玉娟 骆玉霜 (青海大学医学院 青海西宁810001) 【摘要】巨噬细胞抑制因了-l(macrophage inhibitory cytokine-1, MIC-1)是人转化 牛长因子beta;(transforming growth factor-beta;,TGF-beta;)超家族中的一个重 要分支成员，在消化道肿瘤中过度表达并与肿瘤的发生、发展及肿瘤侵袭、转移 密切相关，并可影响预后。现就MIC?1在肿瘤中的牛物学行为及在消化道肿瘤中 的研究做一综述。 【关键词】MIC-1细胞凋亡 侵袭、转移 消化道肿瘤 【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752 (2012) 22-0335-02 巨噬细胞抑制因子-l(MIC-l)是1997年Bauskin等报道人转化牛长因子 beta;(TGF-beta;)超家族中的一个重要分支成员，在多种上皮来源的肿瘤中存在 过度表达，并与肿瘤的发牛、发展密切相关⑴。MIC-1可以通过多种信号途径发 挥促进和抑制肿瘤的双重作用，而究竞是促进还是抑制取决于肿瘤的病理类型、 分期以及肿瘤细胞所处的微环境等。近年来大量研究表明，血清MIC?1水平在多 种消化道肿瘤中显著升高，并与部分肿瘤患者的预后和生存期存在关联[2]。木 文就MIC-1与消化道肿瘤关系研究进展和在肿瘤诊断中的作用作一综述。 MIC-1的结构及功能： MIC-1基因定位于染色体19pl3.1,包扌舌2个外显子(309bp和891bp) 和1个内含子(1820bp) [3]0 MIC-1基因编码其相对分子质量25times;103蛋 白，由308个氨基酸多肽组成，该基因分泌以二硫键相连的二聚体成熟蛋白，并 释放前肽⑴。 MIC-1能抑制肿瘤坏死因子alpha;(TNF-alpha;)产物，抑制原始造血祖 细胞增殖，能诱导软骨形成，能作为神经元营养因了，同时在胎盘功能维持和胚 胎发育中有重要作用⑷。MICJ广泛参与细胞凋亡、增殖和机体炎症反应的信号 传递，在抑制肿瘤细胞增长、促凋亡等方面具有重要作用。成熟MIC-1蛋白在血 液循环发挥内分泌作用。 MIC-1在消化道肿瘤中的机制 2.1MIC-1抗肿瘤作用 2.1.1激活P53抗肿瘤途径 Yang etal⑸研究表明，MIC-1是P53诱导产生的最重要分泌性蛋白，无 论在体外和体内，MICJ可以被活化的P53途径诱导和分泌。MICJ诱导P53磷 酸化并口加强P21抑制细胞生长作用，通过膜1型基质金属蛋H酶裂解MIC-1 前体，加强MIC?1的作用⑹。 2.1.2与C0X-2表达的相关性 环氧合酶(cyclooxygenase, COX)与肿瘤的发生、发展关系密切,COX-2抑 制剂在肿瘤的防治中发挥着重要的作用。非备体类抗炎药为COX-2抑制剂，不仅 抑制COX-2表达，而且可通过上调MIC?1的表达水平来调节影响肿瘤发生、发展 的基因表达，从而防治肿瘤［7］。 死亡受体(death receptor pathway, DR)途径 DR途径又称为外源性激活途径，指导凋亡过程。研究表明［8］,强化 MIC-1的表达可诱导肿瘤细胞凋亡和DR-4/5的强表达，从而促使肿瘤细胞凋亡增 加和细胞活力下降。 MIC-1促肿瘤机制 在肿瘤发生的较晚期，MIC?1通过免疫抑制、合成细胞外基质、刺激肿 瘤血管生成等为肿瘤细胞的生长、浸润及转移提供适宜的微环境，从而促进肿瘤 播散，导致肿瘤的发展⑵。 2.2.1 MIC-1 与连环蛋白 catenindelta;l 基因 研究显示［9］, MIC-1引起肿瘤浸润及转移的机制可能为MIC-1抑制了连 环蛋白catenindeltajl基因的表达，并可增强蛋白水解酶活性，增加间质胶原的 降解，从而降低癌细胞的黏附力，促进癌细胞的分离、迁徙和转移。 MIC-1 与 V600EB-RaF 信号通路 V600EB-RaF是调节MIC-1表达的一个信号通路，V600EB-RaF表达下降 吋MIC-1的表达下降。当细胞缺乏突变蛋白和V600EB-RaF异位表达I］寸MIC-1分 泌增加。MICJ对于血管形成具有定向作用，因此MIC-1的分泌会刺激血管生成 并刺激血管网的生成从而促使肿瘤增殖［10］ O MIC-1 与 ERK-1/2 和 AKT 信号通路 MIC-1能诱导转录ErbB2受体酪氨酸蛋白激酶，并通过PI3K/AKT/mTOR 和ERK-1/2信号通路刺激低氧诱导因子-lalpha; (HIF-1 alpha;)积聚、表达靶基 因、调控血管形成、癌细胞生存、糖代谢和侵袭。在ErbB2过度表达的肿瘤细胞 中，MICJ可成为肿瘤进展的正调节因子