肉毒碱对脑缺血损伤保护作用探究进展.docxVIP

肉毒碱对脑缺血损伤保护作用探究进展 【摘要】缺血性脑血管病发病率逐年升高，疾病造 成患者死亡和严重神经功能障碍，其治疗重点是减少神经单 元损伤旨在达到减低死亡率、致残率和提高患者生活质量的 治疗目的。目前对缺血性脑血管病的发病机制研究涉及病 理、分子生物、生化等多重领域，并提出了以神经细胞、血 管为主体的神经单元的概念，以神经单元为基础的脑保治疗 正成为临床治疗缺血性脑血管病的主要方向，越来越多的药 物和治疗手段被纳入脑保护的研究中。左旋肉毒碱/LC早期 临床用于改善心血管疾病的心肌代谢治疗以及改善肾衰竭 患者代谢紊乱，目前科学家开始探索其应用于缺血性脑损伤 的机制以及评估其临床应用的价值。现研究探讨肉毒碱的脑 保护作用，旨在为缺血性脑血管病的治疗提供新的手段。本 文主要综述了 LC在缺血性脑损伤方面的实验室以及临床研 究结果。 【关键词】肉毒碱；脑缺血损伤；脑保护 doi： 10. 3969/j. issn. 1004-7484 (x) . 2013. 07.751 文 章编号：1004-7484 (2013) -07-4122-02 缺血性脑血管病是目前导致死亡和残疾的常见原因，疾 病可直接导致患者死亡，大部分患者遗留有肢体瘫痪、失语、 视力障碍、吞咽困难等严重的神经功能障碍［1］。脑缺血发 生后几分钟之内核心区域神经细胞死亡，缺血半暗带区域神 经处于缺血缺氧状态。缺血后神经细胞内环境紊乱与线粒体 能量代谢密切相关，缺血导致线粒体有氧代谢障碍，生成乳 酸和氢离子增多，出现依赖ATP离子泵功能障碍导致离子代 谢障碍，随后发生细胞内钙超载，多种活性因子释放，神经 细胞死亡［2］。脑保护药物旨在减少处于缺血区域神经、血 管损伤，减少神经细胞坏死，达到降低死亡率以及致残率的 目的［3］。现研究发现肉毒碱制剂可能通过改善缺血造成的 能量代谢障碍等多种途径达到缺血损伤区域脑保护作用，本 文就现有研究总结归纳如下。 1脑缺血损伤的机制 缺血损伤即缺血性脑血管病，是指由于供血障碍导致其 供血区域内脑组织变性、坏死、脑功能丧失。缺血期间神经 元的代谢与病理生理学脑能量产生的主要底物是糖。当供血 充足时，进行有氧糖代谢，其产物丙酮酸进入三竣酸循环产 生更多的能量。有氧代谢，每个糖分子共产生38个ATP分 子。当供血障碍时，缺氧使糖酵解在缺血与缺氧期进行，丙 酮酸代谢成乳酸，此种无氧糖酵解每分子糖仅产生2个ATP, 不足以维持神经元的能量需要而致细胞能量衰竭。细胞膜上 Na+-k+-ATP泵衰竭，细胞内K+外流细胞外Na+内流，随后钙 泵因ATP减少和细胞内Na+增加而衰竭出现细胞内“钙超 载”。缺血发生后数风中发生细胞不可逆损伤。同时膜的去 极化导致过多的谷氨酸释放，促使兴奋性神经递质释放增 加，从而引起大量的去甲肾上腺素/NE、多巴胺/DA和5-轻 色胺/5-HT释放至细胞间隙，导致缺血区脑组织细胞外单胺 类递质蓄积，产生兴奋毒性作用，又导致K+、Na+、ca2+细 胞稳态破坏严重，促进细胞死亡。上述缺血期导致的无氧代 谢途中，游离脂肪酸增加，花生四烯酸代谢成血栓素和白细 胞三烯素及前列腺素等活性因子，造成细胞损害。缺血缺氧 产生组织内氧自由基增多，攻击细胞膜脂、蛋白质、nDNA和 RNA等，破坏神经元膜和血管，引起脂质过氧化瀑布效应， 蛋白质变性失活，DNA多核昔酸主链断裂，碱基发生修饰, 膜通透性、离子转运、膜屏障功能均受影响，造成神经元损 伤。 2脑保护治疗概念和进展 以往缺血性脑血管病治疗除及时恢复缺血区供血外，将 针对神经元本身进行的保护、阻断神经元死亡和避免神经元 继发性损伤称为脑保护治疗。张伟，赵伟秦［4］就缺血再灌 注损伤后神经血管单元的改变所做研究设计观察大鼠缺血 再灌注损伤后神经血管单元的病理改变、用免疫组织化学法 检测胶质细胞酸性蛋白、水通道蛋白4/AQP4、内皮细胞屏障 抗原/EBA、成熟神经细胞核抗原/Neun.层黏连蛋白的动态 变化，病理发现缺血早期神经元皱缩、肿胀，后期嗜酸性变 和坏死；星形胶质细胞缺血早期肿胀、断裂、坏死，后期增 生；血管缺血早期水肿、管壁破坏，后期血管结构重建和增 生，证实胶质细胞以及血管内皮细胞的病理改变可进一步加 速神经元死亡。新的脑保护概念提出［5］：神经功能损伤治 疗不应局限于单一神经元保护，而应着包括胶质细胞在内的 作为整体功能单位的“神经血管单元”的维护。神经血管单 元由神经元-胶质细胞-血管构成，维持着神经元的正常生理 功能以及受损神经元的修复。缺血损伤累及神经细胞、神经 元支持系统的胶质细胞以及具有信号转导作用的神经细胞 轴突和为组织供能的微血管［6］。因此脑保护研究以神经血 管单元保护为基础，强调血脑屏障在脑损伤中的作用，成为 研究脑保护治疗的新方向。 3肉毒碱脑保护机制