新GMP下的液体除菌过滤解决方案.doc

本文通过比较中外GMP法规要求，将新版GMP对液体除菌过滤的相关规定概况为四个方面，并提出解决方案；对目前业界广泛关注的相关除菌过滤（器）的相关验证工作，也在文章中进行了详细的陈述和列示。 新版GMP（GMP（2010））相比GMP（98）在很多方面，对制药生产中的硬件设置、软件管理和人员培训，都提出了更高的要求；而且，因为新版GMP也在很大程度上参照了欧盟和WHO（世界卫生组织）的GMP，因而称其为“国际接轨”的GMP也是恰当的。 严格意义上的液体“除菌过滤”工艺，即指因为产品具有不稳定性，不能采用包括热灭菌在内的、被监管部门认可的最终灭菌方法，而采用过滤除菌的方法，并要求滤出液无菌的工艺过程。因其在无菌保障方面固有的高风险性，新版GMP与国际药品生产监管法规一样，对除菌过滤给予了高度关注。 本文将通过比较中外GMP法规要求，将新版GMP对液体除菌过滤的相关规定概况为四个方面，并提出解决方案；对目前业界广泛关注的相关除菌过滤（器）的相关验证工作，也会在文章后半部分，就应当考虑的项目，进行比较详细的陈述和列示。 灭菌方法决策和除菌过滤的固有风险 目前中国和西方医药监管部门，在总结长期制药实践经验的基础上，对各种认可的药品灭菌方法进行了规定，并对制药企业应当如何进行选择，在基于风险的原则上，提出了决策判断的顺序和原则。 新版GMP在“附录1无菌药品”中设置了“第十一章?灭菌工艺”，其中第六十二条规定：“可采用湿热、干热、离子辐射、 HYPERLINK /cas/detail.php?product_id=92 环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。”该条的规定，明确了“除菌过滤”是一种可选择的灭菌方法，并且也在此条中对附录1中后续行文提到“灭菌方式”和“灭菌工艺”时的范围，进行了规定。 有关上述灭菌方法在制药实践中的选择顺序，新版GMP附录1第六十一条规定：“无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，……”，欧盟GMP附录1“无菌药品的生产”第83条，有相同的表述。在其后“第十二章?灭菌方法”中，新版GMP的编排就是按照从湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌到过滤除菌的顺序依次进行的，也与欧盟GMP附录1的编排顺序一致。 上述法规性规定，有关灭菌方法的决策，更可以通过欧盟医药管理局（EMA）颁布的“灭菌方法决策树”进行更直观和形象的总结。该决策树指出：在所有灭菌方法中，应当首选终端热灭菌方法，即对无菌药品的最终成品进行灭菌；因产品组分的热不稳定性造成不能采用过度杀灭的热灭菌条件时，应考虑采用经过验证并达到法规要求的无菌保证水平（SAL）的其他最终灭菌方法和/或参数；只有在产品不能耐受上述最终灭菌条件时，才考虑采用除菌过滤工艺和无菌操作相结合的方式，进行药品的生产。如果产品也不能耐受除菌过滤，或者不能进行除菌过滤，最高风险的生产工艺为无菌配药和灌装（封）。 我国新版GMP附录1第七十五条（一）规定：“可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。……”欧盟GMP附录1第110条规定：“……在目前可用的灭菌方法中，应当首选蒸汽灭菌。……”都明示了除菌过滤工艺相对的高风险性。因而为降低风险，新版GMP附录1第七十五条（二）规定：“宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，……”欧盟附录1第111条也给出了同样的建议。通俗地讲，即新版GMP建议企业在无菌灌装前的除菌过滤步骤中，安装“冗余”设置的除菌过滤器。? “无菌药物生产中采用的所有灭菌方法，例如湿热灭菌和干热灭菌，按照法规的要求，均应进行验证研究。而除菌过滤工艺作为风险远高于热灭菌的工艺过程，对其进行验证的必要性和重要性，也就毋需赘言了。” ——董巍，颇尔中国生命科学部法规事务经理 液体除菌（级）过滤器的定义 对前述高风险步骤除菌过滤中使用的核心设备——液体除菌（级）过滤器——的定义，目前在各国监管机构中，都已经有了统一的认识，并被写入国家标准、GMP法规或指南中。 中国药典（2010版）二部和三部的附录中，灭菌法项下的“过滤除菌法”中均规定“过滤器的孔径定义来自过滤器对微生物的截留，而非平均孔径的分布系数。”并规定除菌过滤中采用的液体除菌过滤器的过滤效率应当达到每平方厘米有效过滤面积的微生物对数下降值（LRV）不小于7，常用的挑战微生物为缺陷假单胞菌?(P.?diminuta,?ATCC19?146）。美国FDA的“通过无菌工艺生产的无菌药物的工业指南”（以下简称“无菌药物工业指南”）（2004）中，在“过滤效率”部分，对除菌过滤器的标准挑战方法有与中国药典一致的规定。美国ASTM?F-838标准，是目前公认的确认和验证液体除菌级过滤器微生物截留效能的标准，除在判断标准上与上述法规有一致的规定外，更对具体的挑战方法、实验装置设置和挑战微生物鉴定等进行了具体的规定。 完