课件：型系统性淀粉样变性的诊治.ppt

新的治疗手段 血清淀粉样?P?成分(Serum?amyloid?P?component，SAP) 穿透素蛋白家族的一员，人类由肝细胞分泌和代谢，进化中高度保守 是钙依赖的配体结合蛋白，可以与DNA、染色质、所有类型的淀粉样纤维相结合 可能与DNA、染色质的清除有关，也可能与固有免疫有关 血清淀粉样?P?成分(Serum?amyloid?P?component，SAP) Philip N. Hawkins. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:649-655. CPHPC (R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Targeted pharmacological depletion of serum amyloid P component for treatment of human amyloidosis. NATURE. CPHPC与SAP 不良反应 无严重不良反应 使用CPHPC可出现一过性头痛、恶心 输入抗SAP抗体200mg时，出现一过性输液反应，12小时后出现轻度头痛、潮红、血压波动、恶心、腹泻等 通过改变体位、延长给药时间、分次给药等方式即可缓解 全身反应 疗效 疗效 在3例通过123I-SAP闪烁扫描等其他方法证实肝脏淀粉样沉积物显著减少的患者中（8、9、13），可以观察到ECV大大减少 没有观察到心脏、脾脏ECV的变化 疗效 一例通过宫颈淋巴结活检确诊淀粉样变性的患者（13） ，淋巴结直径从治疗前约5cm下降到了约1cm 1例肝脏无受累的患者（12），治疗前后尿蛋白和肾功能无变化，但123I-SAP闪烁扫描发现肾脏淀粉样沉积物减少 疗效 部分患者基线状态下肝酶升高，这样的患者中有5例在用药后发生C3的下降和CRP、SAA的上升，他们的肝酶在治疗后全部发生下降 患者编号 γ-GT（5-55） AKP（42-115） 8 123（98） 9 702（331） 246（160） 14 132（96） 局限 1期临床试验 最大剂量仅为13.1mg/kg 机制 AA型淀粉样变性动物模型中，相对于野生型的大鼠，抗SAP抗体在C3缺陷和C1q缺陷的大鼠中清除淀粉样沉积物的效果较差 补体缺陷的大鼠接受治疗后残存的淀粉样沉积物较未接受治疗的大鼠更加“碎片化” 抗体在C3缺陷的大鼠中所起的效果比在C1q缺陷的大鼠中要差 在使用氯膦酸二钠脂质体使巨噬细胞失去活性后，抗体无法发挥作用 Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. NATURE. 机制 Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. NATURE. NCPhase 1/2, Open Label, Dose Escalation Study of NEOD001 in Subjects With Light Chain (AL) Amyloidosis 2015美国临床肿瘤学会（ASCO2015） NEOD001：靶向错误折叠蛋白的单克隆抗体 推荐用法：24mg/kg/28d 效果：14名可用于评估心脏标志物的患者中，50%达到心脏缓解标准；14名用于肾评估的患者中，43%达到肾缓解标准 不良反应：27名患者接受209次输注，未发生死亡和药物相关严重不良反应，最常见的不良反应为疲劳、咳嗽和呼吸困难 NCThe VITAL Amyloidosis Study, a Global Phase 3, Efficacy and Safety Study of NEOD001 in Patients With AL Amyloidosis (VITAL) 血液学反应标准 缓解程度 标准 CR 轻链绝对值及比值正常，血尿免疫固定电泳阴性 VGPR dFLC下降至＜40mg/L PR dFLC下降超过50% 无反应 未达到PR 进展 若达到CR，可检测到M蛋白或轻链比值异常（轻链绝对值必须翻倍） 若达到PR，血M蛋白增加50%至＞0.5g/dl或尿M蛋白增加50%至＞200mg/d（必须出现可见的峰） 轻链增