去整合素金属蛋白酶17与肿瘤侵袭及转移的研究.docVIP

去整合素-金属蛋白酶17与肿瘤侵袭及转移的研宄 摘要：去整合素-金属蛋白酶17是细胞外基质 (ECM)降解过程中重要的酶类，参与多种病理过程， 尤其是肿瘤的侵袭和迁移性方面。近年来，成为肿瘤 治疗的新靶点。本文主要从ADAM 17的结构特点和功 能，活性调节以及金属蛋白酶抑制剂的应用前景等方 面了解ADAM 17与肿瘤侵袭和迁移的关系。 关键词：ADAM 17；肿瘤；侵袭；转移 肿瘤的转移特性是恶性肿瘤的基本生物学特性， 癌症发展的最重要转折点就是转移的形成。由于转移 是||隐秘”过程，在体内发生，很难观察。ADAM-17 是近年来关于”细胞外基质的黏附和降解方面的热 点研究基因。本文将就此进行综述和展望。 ADAM 17的简介 ADAM 17于1997年被发现，最初被认为是TNF-a 释放酶而被发现，所以又被称为肿瘤坏死因子转换酶 (TACE)[l]o ADAM 17基因位于人的第2号染色体 (2p25) .ADAM 17蛋白从N基端到C基端，依次为 信号区域(l-17aa),前调控区域(18-214aa)、金属蛋白酶 区域(215-473aa)、去整合素区域(474-572aa)、富半胱 氨酸区域(603-67laa)、跨膜区域0672-694aa)、上皮因 子区域和胞内区的细胞表面糖蛋白区域 (695-894aa)［2］0其主要功能是：通过切割位于细胞膜 生理部位的蛋白或肽的外域，使它们溶于水，成为生 物活性因子调节膜内蛋白水解,ADAM-17还可通过 切割Notch受体和EGFR的配体，调节膜内蛋白，例 如早衰蛋白、HB-EGF和神经调节素，从而调节膜内 蛋白水解调节受体间信号传导:EGF, HB-EGF, AR和 TGF-a等配体在受体间信号传导起着非常重要的作 用，在不同的病理生理过程中也都受到ADAM 17的 调节［3］，ADAM 17在调节受体间信号传导方面发挥 作用。 ADAM 17在肿瘤中的表达 近年来，许多研究都己表明ADAM 17在人类多种 肿瘤呈阳性高表达，并促进肿瘤的侵袭转移过程。刘 宏武等［4］，通过采用Westernblot和I HC方法检测5 0例食管鳞癌及对应的正常食管黏膜 中ADAM 1 7蛋白的表达。提示ADAM 1 7可能 与食管癌癌细胞的失控性增殖有关，并参与食管癌细 胞的侵袭转移及远处传播机制。ADAM 17蛋白的 高表达有可能成为判断食管鳞癌转移及预后的标志 物。同时,ADAM17在正常肝细胞中呈现低或者阴性表 达，而在肝癌细胞HepG2中呈现高表达，提示该基因 在肝癌进展中发挥了重要的作用。有研究表明,ADAM 17可以脱落双调蛋白TGF-a等多种EGFR的配体并 活化EGFR,从而提高肺癌和乳腺癌细胞的增殖和细 胞运动能力。张艳等［5］也认为ADAM17可能参与胶 质瘤的发生和发展的过程，ADAM17在胶质瘤中的表 达同其病理学分级有密切关系，即ADAM 17的表达与 胶质瘤的恶性程度呈正相关，分化好的胶质瘤中 ADAM 17表达阳性率低，而分化差的胶质瘤中阳性率 高。 ADAM 17与肿瘤侵袭转移的关系 茅翔，等［6］发现ADAM 17的表达可能与孤立性 大肝癌（HCC）恶性程度密切相关，ADAM 17可能 通过脱落细胞因子和提高肿瘤细胞运动能力从而促进 HCC细胞的侵袭和转移。研究发现P—9］在前列腺癌、 胃癌、结肠癌、头颈部癌及脑胶质瘤等中均存在着 ADAM-17表达的明显上调，并与肿瘤侵袭性行为相 关。Klein等［10］发现ADAM 17在转移到骨髓中的单 个癌细胞中高表达，章建国等研究发现，ADAM-17 在涎腺腺样囊性癌（SACC）中发挥着促进癌组织生 长并介导SACC侵袭和转移的作用，导致SACC远期 复发和远处转移。 4靶向治疗药物与基质金属蛋白酶抑制剂 由于很多锌离子依赖性金属蛋白酶 (ADAMs,MMPs和ADAMTSs)有很高的关联性并且它 们的活性区存在相似性，作用于ADAMS的药物同时 可以作用于其它ADAMS和MMPs家族成员。近年来， 热门的RNAi技术有着无可比拟的优势。M erchant等 [11]发现WAY-022可抑制HCA-7的DNA复制和生长， 与mAb或(和)TKI联合使用效果更加，认为EG FR的 关键部位包括细胞表面配体切割、配体和受体结合以 及RTKs激活，针对不同靶点包括ADAM 17的联合治 疗提高了疗效，同时剂量的减少可减轻副作用。抑制 ADAM 17潜在的抗肿瘤的抑制剂有待解决的是特异 性的问题。已经证实ErbB途径通过多种途径作为抗 癌药物的靶点，而ErbB配体的活化，即胞外功能区 的脱落，现已成为ErbB途径新药研制的靶点，因此， 针对ADAM的靶向策略将成为抗ErbB途径的重要补 充。 5前景与展望 目前，E