吉非替尼靶向治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效预测和预后因素研究-肿瘤学专业论文.docxVIP

中国协和医科大学博士研究生论文综述(一) 中国协和医科大学博士研究生论文 综述(一) 肿瘤靶向治疗现状和发展前景 内科肿瘤学是一门正在发展中的学科．肿瘤研究的各个领域所取得的进展 如分子生物学研究、肿瘤发展过程中的调控、单克隆抗体、基因治疗等方面新 药的研究都必然会促进临床内科治疗的进展。肿瘤分子靶向治疗，是当今国际 肿瘤临床医学最前沿、最重要的发展领域之一．分子靶向治疗进入临床领域， 使肿瘤个体化治疗前进了一大步。尤其是最近几年，新型分子靶向药物在肿瘤 临床实践中取得了显著疗效，大量临床研究充分证实了肿瘤分子靶向治疗理论 的正确性与可行性，把肿瘤治疗推向了一个前所未有的新阶段。 分子靶向治疗之所以受到密切关注，并引起研究者不断探究的兴趣，是因 为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减 少对正常细胞的毒副作用．这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗指明了新的方 向．肿瘤分子靶向治疗常见靶点包括细胞受体、信号传导和抗血管生成等，其 中肿瘤细胞表面的EGFR(表皮生长因子受体)是肿瘤治疗的重要靶点之一， 近年来国际上对肿瘤抗EGFR治疗的研究越来越广泛。 一、肿瘤靶向治疗的现状 靶向治疗实际属于病理生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受 体和纠正其病理过程．由于这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对 肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用，因此它们在临床上的表现与细胞毒性药物 有很大区别，比如药物毒性的作用范围和临床表现不同；I期临床研究中无法达 到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；与常规治疗(化疗、放疗)合用有更好的 效果等等．近年来针对信号转导、生长因子及其受体的正在研发几种新型药 物，并且已经有了重要的成果． 不难看出，肿瘤靶向治疗在短短几年内迅速发展成为一个丰富多彩的研究 领域，因此有人认为“靶向治疗的时代已经来到了”．但我们理性地从临床的 角度来看，必须意识到靶向治疗刚刚开始应用，目前还处于入门阶段。虽然它 很有潜力，却并不能代替手术，化疗，放疗等传统的肿瘤治疗方法，更不要盲 目使用。 中国坍和医科大学博士研究生论文二、信号转导抑制剂 中国坍和医科大学博士研究生论文 二、信号转导抑制剂 信号转导对多细胞机体的细胞生长，分化及各种细胞功能的协调是必须的。 目前已克隆了几百种编码各种受体、蛋白激酶、磷酸酶及其他调节蛋白的基 因。从理论上说，影响信号转导通路的任一环节都有可能开发出新抗肿瘤药。 以上皮生长因子受体(EGFR)为代表的crbB基因家族包括咖Bl(EGFR)， erbB2(her-2／neu)，erbB3，erbB4四个成员。它们都有酪氨酸激酶活性，且具 有极为相似的结构： (1)细胞外的一段糖基化肽链，是与配体结合的部位； (2)中问是单一的及疏水性的跨膜区； (3)然后是具有酪氨酸激酶活性的膜 内区。很多细胞外信号通过诱导细胞内信号转导通路而调控细胞活动，一旦特异 性配体如EGF或TGF-a结合上去，就能够通过相应酪氨酸激酶残基的自身磷酸 化作用而激活受体，从而激发了细胞内的信号转导连锁反应使DNA合成、细 胞生长和存活。目前认为酪氨酸激酶抑制剂的作用机制可能通过以下途径实 现：抑制肿瘤细胞的损伤修复，使细胞分裂阻滞在G1期，诱导和维持细胞凋 亡，抗新生血管形成等．包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑 制剂(见表1)． 表l FDA业已批准上市的信号转导药物 药物 商品名 适应症 伊马替尼(imatinib) 格列卫($1ivec，gleevec)慢粒白细胞，GIST 吉非替尼(gefitinib)易瑞沙(iressa) NSCLC 埃罗替尼(erlotinib)Tarceva NSCLC，胰腺癌 索拉芬尼(sorafenib) Nexevar 肾癌、肝癌 sunitinib Sutent 肾癌、GIST 范得他尼(vandetanib)gactima 甲状腺癌 (一)单靶点酪氨酸激酶抑制剂：EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度 的表达．如肺癌(40％-80％)、头颈鳞癌(90％-100％)、结直肠癌(25％-77％)，胰腺 癌(30％一50％)、乳腺癌(14％一91％)、卵巢癌(35％-70％)、肾癌和脑胶质母细胞瘤 等。现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用， 4 中国协和医科大学博士研究生论文它的过度表达常预示病人预后差、转移快、对化疗药物抗拒、激素耐药、生存 中国协和医科大学博士研究生论文 它的过度表达常预示病人预后差、转移快、对化疗药物抗拒、激素耐药、生存 较短等等。 1、伊马替尼(imatinib myslate，Glivee，STI 571)为一种合成的苯氨嘧啶衍 生物，主要治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道间质细胞瘤[641。 (1)慢性