课件：顺铂的耳毒性预防.pptx

顺铂耳毒性预防相关进展目 录一、背景二、顺铂耳毒性表现及机制三、顺铂耳毒性预防四、小结背 景01顺铂属于细胞周期非特异性药。 顺铂02为铂的金属络合物，作用似烷化剂。主要作用于DNA链间及链内交链，形成DDP~DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。03顺铂是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一，广泛用于膀胱癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、非小细胞肺癌等多种实体肿瘤。04顺铂耳毒性表现及发生率顺铂耳毒性表现顺铂耳毒性发生率顺铂耳毒性主要表现为耳鸣、耳聋，听力损失多4000~8000Hz的高频区，随单次给药剂量及总药量的增加，听力损失逐渐向低频区发展，严重的可涉及语言频率。动物实验发现，顺铂耳毒性的病理表现与氨基甙类抗生素相似，主要损伤耳蜗，也可累及前庭。目前，约40~80%接受顺铂治疗的成年肿瘤患者和22~74%儿童肿瘤患者出现永久性听力损伤。对于耳毒性，高累积剂量的顺铂和噪声暴露的历史已被确立为重要的危险因素（BokimyER等，1998）。Karasawa T, Steyger P S. An integrated view of cisplatin-induced nephrotoxicity and ototoxicity.[J]. Toxicology Letters, 2015, 237(3):219.於得红, 汪雪玲, 陈聿名,等. 顺铂耳毒性机制及抗氧化药物局部应用的预防作用[J]. 中华耳科学杂志(英文版), 2018(2).顺铂的耳毒性机制顺铂耳毒性的致病机制尚不十分清楚，顺铂经静脉注射后，在大多数器官中数天或数周内即被清除，然而在耳蜗组织中却会持续滞留数月甚至数年。顺铂通过哺乳动物铜离子转运蛋白（CTR1）、有机阳离子转运体（OTC1-3）或机械转换器通路（MET）介导进入耳蜗细胞胞质形成水性复合物，引起DNA损伤和交叉结合，导致分子传感器共济失调基因突变（ATM），诱发抑癌基因p53激活，进而提高Bcl-2 相关X蛋白（Bax）表达，促使线粒体中细胞色素C释放，最终导致capase3激活的凋亡。顺铂引起内耳ROS累积诱发细胞毒性。顺铂通过激活NADPH 氧化酶，降低抗氧化物酶（SOD，GR，GST和GSH-Px）。ROS升高导致细胞色素从线粒体中释放，导致细胞凋亡。普遍认为耳蜗细胞抗氧化能力降低来自以下四个方面：1）顺铂与抗氧化酶的巯基基团共价结合，从而使酶失活；2）SOD和GSH.Px活化必需的铜、锡等金属辅助因子丢失；3）ROS的升高需要消耗更多的抗氧化物酶；4）耳蜗内抗氧化物酶GSH.Px和GR活化必需的辅助因子过度消耗，如GSH，NADPH等。顺铂促进细胞炎症因子释放，包括TNF-α,IL-β，IL-6和NF-kB释放入细胞质。促炎症因子和ROS 产生相关联，同时抑制IkB 降解以保持NF-kB在胞质中处于失活状态。NF-kB一旦激活会被转运至细胞核引发一系列细胞活动，包括促炎症因子的从头合成，促凋亡因子caspase-3和9活化，提高诱导型一氧化氮合酶活化。於得红, 汪雪玲, 陈聿名,等. 顺铂耳毒性机制及抗氧化药物局部应用的预防作用[J]. 中华耳科学杂志(英文版), 2018(2).廖英俊, 汤浩. 抗癌药顺铂耳毒性机制及防治方法的研究进展[J]. 生理科学进展, 2003, 34(3):266-269.顺铂通过哺乳动物铜离子转运蛋白转运机制顺铂通过被动扩散和借助转运体两种途径进入细胞。顺铂通过铜转运蛋白家族（ CTR1 ）进入细胞后与铜分子伴侣 ATOX1 结合后转运至 ATP7A/ATP7B 并在胞浆内形成独立的囊泡，这些囊泡可以与细胞表面相融合。其它的铜分子伴侣如 COX17、CCS 尚未见报道可以结合顺铂，但是在它们各自的转运点细胞色素 C 氧化酶和超氧化物歧化酶均可以检测到顺铂。顺铂也可通过 OCT2 或可能通过TRPV1 进入细胞。近期报道顺铂可以通过 MRP2 出胞，但 MRP2 未见到在耳蜗报道。OCT2 是 OCT 家族（OCT1，OCT2，OCT3）中的一员，其借助有机阳离子的电化学梯度也参与了对顺铂的转运，主要表达于少数类型细胞如肾脏、耳蜗及神经细胞。韩淼淼. 顺铂耳毒性的离体实验研究[D]. 上海交通大学, 2015.A1AR激活的耳蜗保护作用是通过激活抗氧化酶（AOE）和/或通过抑制诱导而减少耳蜗中的氧化应激。顺铂耳毒性预防EGCG，已知的STAT1抑制剂，已被证明能预防顺铂引起的听力损失。Callejo A, Sedó Cabezón L, Doménech Juan I, et al. Cisplatin-Induced Ototoxicity: Effects, Mechanisms and Protection Strategies