心力衰竭与细胞凋亡研究进展.docVIP

心力衰竭与细胞凋亡研究进展 摘要：细胞凋亡是心力衰竭时心脏重构的重要方面，抑 制心肌细胞凋亡能够减轻心脏重构，改善心功能。心力衰竭 时心肌细胞凋亡发生机制复杂，目前没有统一定论。现将心 力衰竭与细胞凋亡的研究进展综述如下。 关键词：心力衰竭；细胞凋亡；凋亡相关因子 中图分类号：R541R289文献标识码：A 文章编号：1672134903031503 1972年Kerr最先提出细胞凋亡的概念，是细胞死亡形 式之一，是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传 机制的控制自动结束生命的过程。在充血性心力衰竭发生、 发展过程中出现的许多病理因素均可诱导心肌细胞凋亡［1， 2］。人心肌细胞的凋亡造成心肌细胞散在丢失，当心肌细胞 广泛丢失时，就会损害心室功能导致心力衰竭。心肌细胞大 量丢失引发维持内环境稳态的代偿机制，例如左心室肥大、 左心室扩张，以及交感神经系统和肾素血管紧张素系统活性 增强。这些代偿机制反而成为加剧心力衰竭的因素。此外， 心肌细胞凋亡参与心力衰竭的心肌重构，心肌细胞、胶原网 架和血管床发生了一些改变，即心室重构。 1心力衰竭过程中心肌凋亡的途径 凋亡由心力衰竭过程中心肌凋亡的途径外源性途径和 内源性途径两条通路介导。死亡配体结合死亡受体时，外源 性途径被激活，随后触发形成死亡诱导信号复合体。半胱天 冬酶8在DISC内被激活，然后剪切并激活下游的半胱天冬 酶原。半胱天冬酶8也能剪切只含BH3结构域的蛋白Bid， 后者的羧基部分转位到线粒体，触发线粒体凋亡事件。内源 性途径则被多种生物、化学和物理刺激所激活。这些信号被 促凋亡蛋白Bcl2家族的Bax和只含BH3结构域的蛋白传递 到线粒体和内质网。死亡信号触发线粒体向细胞质中释放促 凋亡物质，其中包括细胞色素C。胞质细胞色素C触发形成 第二个多蛋白复合体——凋亡体。 半胱天冬酶原9在凋亡体中被激活，随后剪切并激活 下游的半胱天冬酶原。下游的半胱天冬酶剪切数百种细胞蛋 白，并致细胞凋亡。 2心力衰竭过程中参与凋亡的重要蛋白因子 2.1 Fas/FasLFas即CD59分子，属于TNF/神经生长因 子受体家族，亦是一种跨膜蛋白。人Fas基因定位于第10 号染色体上，基因长度为2534bP，含8个内含子和9个外显 子，编码319个氨基酸［3］。Fas基因分子结构由细胞外的N 末端、中间的膜区及细胞内区3个部分组成。其中跨膜区位 于分子中部，具有细胞凋亡信号传导作用，被称为死亡结构 域。FasL是Fas的配体，是细胞表面的一种膜蛋白，抗Fas 抗体、FasL或血浆sFasL均可与靶细胞表面的Fas结合，通 过信号转导途径，最终诱导凋亡。死亡受体Fas在心血管疾 病的发生和发展中有着重要作用。Fas配体首先结合到同源 受体上，诱导受体簇和死亡受体诱导信号复合物的形成，复 合物通过接头分子FADD被募集于多个caspase8的前体上， 激活caspase8，再依次激活下游caspase执行因子［4］。 2.2半胱胺酸天冬氨酸酶家族蛋白众多蛋白酶均参 与凋亡的发生，其中caspases在凋亡的起始和执行过程中起 关键作用。在哺乳动物中，至少有14个caspase家族成员参 与了凋亡的过程。它们大致被分为三大类凋亡启动因子、凋 亡执行因子和炎症介导因子，构成了级联放大效应。凋亡启 动因子在级联反应的上游，包括caspase2、8、9、10等，能 在其他蛋白的辅助下发生自我活化并识别和激活下游的 caspase。如caspase8几乎能激活所有凋亡级联反应下游的 caspase而诱发凋亡，在起始者中处于核心地位［5］。凋亡执 行因子在级联反应的下游，包括eaSpaSe3、6、7等，作用于 其特异性底物并导致细胞凋亡。如easpase3，是caspase家族 中最重要的凋亡执行者之一，在caspases家族蛋白中， Caspase3是凋亡级联反应下游最关键的凋亡蛋白酶［6］。炎症 介导因子包括caspasel、4、5和11，介导炎症反应并在死亡 受体介导的细胞凋亡途径中起辅助作用。具体过程是caspase 在促凋亡因子刺激下被活化，继而对底物进行特异性的水解 及剪切，通过切断与周围细胞的联络、重组细胞骨架、关闭 DNA复制、修复和破坏DNA及核结构等方式来参与凋亡的 早期启动，并将激活的信号传递下去形成一个caspase级联 反应［7］。最终启动凋亡相关的基因转录、促进生物大分子的 合成，使细胞发生凋亡所特有的形态以及生化变化。 2.3Bcl2蛋白家族Bcl2家族蛋白主要由抗凋亡蛋白和 促凋亡蛋白组成，且这两者之间的相互作用是决定细胞凋亡 的关键因素［8］。Bcl2家族蛋白是细胞凋亡过程中的关键调节 因子，能够调整线粒体膜的完整性，以及控制促凋亡的细胞 内膜蛋白的释放。具有抗凋亡作用的B