性激素-药理学.pptVIP

小剂量口服避孕丸：孕激素 实际效率：90％～97.5％ 不规则出血 骨密度降低 LDL升高、HDL降低 性激素类药与避孕药 中山大学中山医学院药理 何 进 性激素类药 雌激素 17-b-Estradiol(E2) 雌二醇 Estrone(E1) 雌酮 Estrio(E3) 雌三醇 雌激素拮抗药 Clomiphene 氯米芬 Tamoxifen 他莫昔芬 孕激素 Medroxyprogesterone acetate 乙酸甲羟孕酮 Norethindrone acetate 炔诺酮 孕激素拮抗药 Mifepristone 米非司酮 雄激素 Testosterone睾酮 Methyltestosterone 甲睾酮 Fluoxymesterone氟甲睾酮 雄激素拮抗药 Cyproterone 环丙孕酮 三种天然性激素结构 雌激素与孕激素的分泌 ---- 下丘脑－垂体－卵巢轴调节 雌激素 天然雌激素 活性 17-b-Estradiol(E2) 雌二醇 Estrone(E1) 雌酮 Estrio(E3) 雌三醇 100 % 33 % l2 % 脂溶性：高； 肝首过代谢明显——不能口服； 透皮贴片或注射 雌激素的生物合成途径 芳香酶：卵巢、胎盘、睾丸、脂肪组织、骨、脑 雌二醇 雌三醇 合成雌激素 stilboestrol 乙烯雌酚（第一个合成雌激素） ethinyl estradiol 炔雌醇 quinestrol 炔雌醚 C17位R2为乙炔基，可抑制肝首过代谢 雌激素的作用机制 未结合的ER 激动剂与ER结合 拮抗剂与ER结合 雌激素的生理作用与药理作用 发育作用 女性：促进青春期改变与雌性性征的发育 男性：减少青春期生长，延缓骨骼的成熟与骨垢闭合 雌激素与孕激素 → 参与月经周期的神经内分泌调节 从卵巢的卵泡或黄体分泌 促进子宫内膜成熟 参与妊娠—— if it occurs 月经周期与激素的关系 代谢效应： 正性效应： 减少破骨细胞的活性与数量 → 减少骨的吸收 降低血浆肾素、血管紧张素转化酶、内皮素-1水平（长期使用）→ 软化血管； 升高HDL水平，轻度降低 LDL与胆固醇水平 → 降低动脉粥样硬化风险 负性效应： ↑胆固醇分泌、↓胆酸分泌→↑胆结石形成 ↑凝血与纤溶途径 →↑静脉血栓的发病风险 60～70年代，无对抗雌激素治疗更年期综合症，增加子宫内膜癌风险 雌激素与孕激素合用，降低子宫内膜癌风险 子宫切除患者，可以单独使用雌激素 临床应用： 复方口服避孕药：炔雌醇20～35μg/d 激素替代疗法——更年期：炔雌醇5～10μg/d 口服避孕药的副作用远大于激素替代疗法 雌激素不良反应呈剂量依赖性 雌激素的治疗作用 更年期 Menopause 42岁～52岁 卵泡对FSH与LH不敏感 雌激素分泌开始减少 排卵与月经周期不规则，最后停止 雌激素水平降至1/10甚至更少 FSH与LH 的血液浓度增高10倍甚至更多 产生一系列不愉快的身体与情绪症状 激素替代疗法 主要益处：抑制骨吸收，减少骨质疏松症与髋骨骨折（20％头12月死亡） 明显改善血管舒缩症状：潮热和寒冷、不适的出汗和感觉异常——雌激素缺乏 预防心血管疾病：动脉粥样硬化↓ 神经保护效应 泌尿生殖道上皮萎缩 年龄 骨重量 更年期前 更年期后 每年减少 0.5% 每年减少 2～3% 雌激素不良反应 增加乳腺癌发病风险 限制其临床应用 定期妇科检查 (at least once a year) 恶心、呕吐（继续用药可消失） 深静脉血栓风险增加3倍 胆囊疾病增加2～3倍 子宫内膜癌 低剂量雌激素与孕激素合用，降低子宫内膜癌发病风险 雌激素拮抗药 氯米芬 Clomiphene 雌激素受体部分激动剂 阻断雌激素对腺垂体的负反馈抑制，增加FSH、LH分泌 女性：促进卵泡成熟 抗不孕 多胎 (up to 10%) 男性：促进精子生成 睾酮对下丘脑和垂体的负反馈在很大程度上由雌激素所介导 SERMs的雌激素样作用具有组织选择性 SERMs的理想药理作用在于两方面： 在骨、脑、肝等组织产生雌激素样作用——有益作用 在乳腺、子宫内膜等组织产生抗雌激素样作用——有害作用 选择性雌激素受体调质 (SERMs) 选择性雌激素受体调质(SERMs) ----他莫昔芬tamoxifen 雌激素受体的竞争性的部分激动剂 Tamoxifen的抗雌激素样作用 抑制乳腺癌细胞的增殖 Tamoxifen的雌激素样作用 刺激子宫内膜细胞增殖 在骨具有抗吸收作用 降低LDL与